在美國(guó)，非專(zhuān)利藥占處方藥的90%，但支出只占處方藥總支出的23%。據(jù)估計(jì)，從2007年到2015年，由于使用非專(zhuān)利藥品而帶來(lái)的累計(jì)節(jié)省高達(dá)1.67萬(wàn)億美元。然而，這些非專(zhuān)利即仿制藥的存在是基于復(fù)雜的"生態(tài)系統(tǒng)"網(wǎng)絡(luò)，包括科技、監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)因素多方面及諸因素間的動(dòng)態(tài)相互作用。非專(zhuān)利藥對(duì)患者或者消費(fèi)者具有的經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)勢(shì)是由于專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域科學(xué)家、非專(zhuān)利產(chǎn)品開(kāi)發(fā)人員、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療保健提供者和支付方之間的大量互動(dòng)形成的。由于仿制藥使用的廣泛性，這一生態(tài)系統(tǒng)負(fù)責(zé)的仿制藥物替代決定的準(zhǔn)確性和有效性必須得到堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)的支持。就這一問(wèn)題，多篇文章探討了仿制藥物開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和使用的復(fù)雜性，并確定了臨床藥理學(xué)的關(guān)鍵影響點(diǎn)。

       藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期限恢復(fù)法案(公法第98-417號(hào))，非官方稱(chēng)之為"哈奇-韋克斯曼修正案"，規(guī)定生產(chǎn)商可以通過(guò)提交簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)（NADAs），在美國(guó)獲得仿制藥生產(chǎn)銷(xiāo)售批準(zhǔn)。與專(zhuān)利品牌產(chǎn)品(也稱(chēng)為參考藥品)相比，一種仿制藥必須含有相同的活性藥物成分、強(qiáng)度、劑型、給藥途徑和標(biāo)簽，并具有生物等效性(BE)，符合美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)對(duì)藥品質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)，以及其他要求。

       過(guò)去的15年間，仿制藥物生態(tài)系統(tǒng)有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)逐漸顯現(xiàn)。第一點(diǎn)是仿制藥物替代治療的廣泛性，主要是出于經(jīng)濟(jì)因素和降低醫(yī)療成本考慮。第二點(diǎn)是FDA的非專(zhuān)利藥品審查流程，正轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)由使用者費(fèi)用支持的監(jiān)管項(xiàng)目。2003年，仿制藥占開(kāi)出的處方藥的54%，F(xiàn)DA的仿制藥品辦公室有200名審查人員。今天，開(kāi)出的處方中90%至少包含一種非專(zhuān)利藥物。現(xiàn)在有超過(guò)1800名工作人員且為專(zhuān)職人員參與FDA對(duì)仿制藥的監(jiān)管和科學(xué)審查。

       在2012年非專(zhuān)利藥品使用費(fèi)修正案(GDUFA I)通過(guò)并生效之前，F(xiàn)DA的非專(zhuān)利藥品審查是一個(gè)資源不足的項(xiàng)目，并隨著整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)中非專(zhuān)利仿制藥使用的的增加而面臨審查缺失或取締的危險(xiǎn)。非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)的增加和隨后因簡(jiǎn)略藥物申請(qǐng)途徑而激增的上市仿制藥物，使得該項(xiàng)目顯得尤為緊張不足。GDUFA I提供了可預(yù)測(cè)的10個(gè)月審查時(shí)間和監(jiān)管科學(xué)支持，并為FDA提供了資源，以成功實(shí)施審查改進(jìn)和其他監(jiān)管改進(jìn)措施。除了簡(jiǎn)化和合并NADAs的審查目標(biāo)，GDUFA II(從2017年10月1日開(kāi)始實(shí)施)還增加了關(guān)于優(yōu)先提交的更快的審查項(xiàng)目、發(fā)布特定產(chǎn)品指南的指標(biāo)、復(fù)雜的非專(zhuān)利藥物產(chǎn)品的會(huì)前會(huì)議等。新的GDUFA II旨在減少批準(zhǔn)周期，加快獲得非專(zhuān)利藥品的機(jī)會(huì)，并鼓勵(lì)競(jìng)爭(zhēng)。

       向使用非專(zhuān)利藥品的轉(zhuǎn)變改變了消費(fèi)者和支付方對(duì)藥品成本的期望，并導(dǎo)致對(duì)促進(jìn)非專(zhuān)利仿制藥品供應(yīng)的公共政策的廣泛興趣。例如，在2017年，F(xiàn)DA專(zhuān)員宣布了一項(xiàng)藥品競(jìng)爭(zhēng)行動(dòng)計(jì)劃，用于減少非專(zhuān)利藥品的競(jìng)爭(zhēng)障礙。該計(jì)劃將重點(diǎn)放在科學(xué)領(lǐng)域和監(jiān)管領(lǐng)域，F(xiàn)DA可以促使更多的非專(zhuān)利競(jìng)爭(zhēng)。它包括來(lái)自FDA對(duì)審查過(guò)程效率和可預(yù)測(cè)性的保證，對(duì)復(fù)雜仿制藥在科學(xué)上的重度關(guān)注，以及采取諸多監(jiān)管舉措來(lái)減少"游戲"。游戲是使用某種監(jiān)管手段，可能將仿制藥的批準(zhǔn)推遲到修正案所規(guī)定的時(shí)間范圍之外。

       游戲是可能出現(xiàn)的情況，因?yàn)榉轮扑幨且粋€(gè)產(chǎn)品生命周期的結(jié)果，從最初的新藥開(kāi)發(fā)到新藥的批準(zhǔn)，然后是品牌產(chǎn)品的實(shí)際使用，該產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)入多個(gè)被批準(zhǔn)為仿制藥的制造商的產(chǎn)品的可用性階段。這一生命周期平衡了創(chuàng)新激勵(lì)和從多源化競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)獲得長(zhǎng)期供應(yīng)的途徑。由于這種關(guān)聯(lián)，與專(zhuān)利品牌產(chǎn)品相關(guān)的規(guī)范、科學(xué)和臨床(公共衛(wèi)生)發(fā)展可能對(duì)仿制產(chǎn)品在藥物生命周期后期出現(xiàn)的時(shí)間和可用性產(chǎn)生重大影響。對(duì)于臨床藥理學(xué)界來(lái)說(shuō)，了解這一生命周期并了解在此生命周期內(nèi)對(duì)藥物臨床藥理學(xué)的科學(xué)研究如何對(duì)非專(zhuān)利藥物體系產(chǎn)生重要影響是非常重要的。

       Gupta等人研究報(bào)道了仿制藥物市場(chǎng)的監(jiān)管和商業(yè)復(fù)雜性是如何導(dǎo)致價(jià)格上漲和仿制藥之間競(jìng)爭(zhēng)缺乏的。這些商業(yè)因素對(duì)和臨床藥理學(xué)相關(guān)的公共衛(wèi)生有一定影響。作者認(rèn)為治療替代(轉(zhuǎn)換使用相同適應(yīng)癥的另一種藥物)是對(duì)藥物價(jià)格上漲的一種可能反應(yīng)。

       Greene提供了等效性判定對(duì)公共衛(wèi)生影響的歷史背景。他解釋說(shuō)，自1960年代以來(lái)，科學(xué)家和利益相關(guān)者一直在爭(zhēng)論藥物生物等效性（BE），而這些爭(zhēng)論是藥物動(dòng)力學(xué)最初發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。相關(guān)專(zhuān)業(yè)期刊不斷繼續(xù)著這一積極的科學(xué)討論，探討新的生物等效性研發(fā)方法以協(xié)助藥品開(kāi)發(fā)和監(jiān)管決策制定。針對(duì)BE的臨床終點(diǎn)的點(diǎn)對(duì)位研究表明了BE研究設(shè)計(jì)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)決策的影響。涉及BE計(jì)算時(shí)，對(duì)貝葉斯方法的爭(zhēng)論說(shuō)明，有關(guān)BE的問(wèn)題迫切需要藥物產(chǎn)品比較統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行改進(jìn)。

       臨床藥理學(xué)應(yīng)用于仿制藥的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)建立與仿制藥替代相關(guān)的變異性的理解。臨床藥師明白，如果在兩次不同的場(chǎng)合給病人同樣的(相同的)藥品，可能會(huì)觀察到不同的結(jié)果(即個(gè)體自身變異性)。Yu和maliepaard解釋了變異性如何影響患者對(duì)仿制藥物的理解。Zou等人確認(rèn)了輔料的差異在改變非專(zhuān)利藥物產(chǎn)品的生物利用度和藥理學(xué)方面所起的重要作用。Benet等人指出，品牌藥品批次之間的臨床藥理學(xué)可能存在顯著差異(這些差異是可接受的)，這對(duì)如何評(píng)估BE提出了挑戰(zhàn)。Gagne等人指出，經(jīng)授權(quán)進(jìn)行的仿制藥生產(chǎn)是一種自然實(shí)驗(yàn)，允許科學(xué)家評(píng)估因藥品外觀不同而引起的變異。方法是告訴患者們，當(dāng)他們拿到一種除包裝外與專(zhuān)利藥品相同的藥品時(shí)，他們正在接受仿制藥治療。"授權(quán)仿制藥"這一術(shù)語(yǔ)最常用來(lái)指在其標(biāo)簽上沒(méi)有商標(biāo)名稱(chēng)的情況下銷(xiāo)售的經(jīng)批準(zhǔn)的品牌藥品。除了標(biāo)簽上沒(méi)有商標(biāo)外，它是與品牌專(zhuān)利藥完全相同的藥品。

       在藥品生命周期中獲得的知識(shí)可以被用于藥品臨床藥理學(xué)的定量描述。這樣就可以使用建模和模擬的方法，將我們目前對(duì)藥物暴露機(jī)制和患者及健康受試者的變異性來(lái)源的理解結(jié)合起來(lái)，為我們指出最準(zhǔn)確、最敏感和最有效的BE研究設(shè)計(jì)指標(biāo)。Zhao等人報(bào)道了如何在仿制藥物領(lǐng)域中使用建模和模擬工具?；谏淼乃幋鷦?dòng)力學(xué)和定量的臨床藥理學(xué)模型利用現(xiàn)有的專(zhuān)利藥物產(chǎn)品數(shù)據(jù)，為有關(guān)非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)和審查決策提供依據(jù)。美國(guó)食品和藥物管理局廣泛使用這些工具來(lái)建立證明藥物產(chǎn)品生物等效于參考列表藥物的建議并做出監(jiān)管審查決定。仿制藥商可以利用它們來(lái)作出產(chǎn)品開(kāi)發(fā)決策。Mitra給出了生理藥物動(dòng)力學(xué)在非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用前景。Ducharme等人聚焦于通過(guò)一種藥物的總體藥代動(dòng)力學(xué)(通過(guò)一個(gè)模型)如何能夠開(kāi)發(fā)出一種基于模型的BE研究，該研究比更大、更昂貴的臨床終點(diǎn)研究更有效，并且可以重新評(píng)估已知的變異性來(lái)源。Diliberti等人描述了如何利用新的臨床研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析來(lái)進(jìn)行臨床終點(diǎn)比較，該方法在仿制藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中效率更高。

       在患病人群中評(píng)價(jià)非專(zhuān)利藥物的同質(zhì)性、生物等效性和可替代性具有深刻的科學(xué)復(fù)雜性。這一科學(xué)復(fù)雜性與社會(huì)監(jiān)管調(diào)控和經(jīng)濟(jì)環(huán)境相互作用。例如，每年FDA的非專(zhuān)利藥品審批收到約1000份新提交的申請(qǐng)和答復(fù)超過(guò)3000份受控信函(應(yīng)用程序提交之前的書(shū)面藥品開(kāi)發(fā)問(wèn)題)，并且有超過(guò)1600份產(chǎn)品專(zhuān)用指南可用于協(xié)助特定專(zhuān)利藥物的仿制藥開(kāi)發(fā)。這些事件對(duì)專(zhuān)利藥物和非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)人員都有科學(xué)、監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)層面的影響，并決定患者何時(shí)可以獲得仿制藥。從事這一領(lǐng)域工作的臨床藥理學(xué)家對(duì)公共健康具有深遠(yuǎn)長(zhǎng)久的影響力。因?yàn)樗麄兛梢源_保通過(guò)最有效、最敏感和最準(zhǔn)確的BE研究及時(shí)獲得非專(zhuān)利藥品，并為有關(guān)非專(zhuān)利藥物替代的正確決定提供科學(xué)基礎(chǔ)。對(duì)于臨床藥師來(lái)說(shuō)，有無(wú)數(shù)機(jī)會(huì)來(lái)擴(kuò)大這些同一性、等價(jià)性和可替代性的研究工具的應(yīng)用，并不斷進(jìn)行改進(jìn)。這些研究方法的積累不僅在仿制藥物領(lǐng)域，在藥物和生物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)等其他方面都將會(huì)起到積極效用。

       參考文獻(xiàn)：Robert Lionberger and Kathleen Uhl.Generic Drugs:Expanding Possibilities for Clinical Pharmacology.Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb;105(2):278-281.

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