生物技術(shù)公司CytoDyn是專注于開發(fā)新型人源化CCR5單克隆抗體leronlimab（PRO140）用于多種治療適應(yīng)癥。近日，該公司公布了leronlimab單藥治療HIV感染的新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在最初10周接受leronlimab單藥治療沒有發(fā)生病毒學(xué)失敗的HIV感染者中，繼續(xù)接受每周一次525mg和700mg劑量leronlimab治療的應(yīng)答率達(dá)到了約90%，且經(jīng)歷持續(xù)病毒學(xué)抑制的平均時(shí)間已經(jīng)達(dá)到了32周。350mg劑量組中有50例患者已達(dá)到了約1年的單藥治療，其中6例已超過了4.5年（擴(kuò)展研究）。此外，在最初10周接受525mg和700mg單藥治療的患者中，分別有約30%和17%的患者經(jīng)歷病毒學(xué)失敗。
leronlimab（PRO140）的病毒學(xué)抑制情況
最近，Cytodyn公司已向美國FDA提交了leronlimab生物制品許可申請（BLA）三部分中的第一部分，該BLA申請批準(zhǔn)將每周一次700mg劑量leronlimab聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART，指聯(lián)合使用幾種[通常是3種或4種]抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物，即雞尾酒療法）治療HIV感染者。之前，F(xiàn)DA已授予leronlimab快速通道資格和滾動審查資格，這有助于與FDA審查小組頻繁互動。滾動審查程序允許Cytodyn提交BLA的單個(gè)部分供審查，而不是直到所有3個(gè)主要部分完成并提交后等待FDA審查。CytoDyn團(tuán)隊(duì)正在積極完成BLA的其余兩部分。如果每周一次700mg劑量leronlimab被批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療，那么該批準(zhǔn)將會為leronlimab作為單藥療法治療HIV的潛在標(biāo)簽擴(kuò)展提供基礎(chǔ)。
此外，CytoDyn還與單細(xì)胞診斷公司IncellDx達(dá)成協(xié)議，對潛在能受HIV感染的細(xì)胞進(jìn)行CCR5基因分型和定量CCR5表達(dá)譜分析，為HIV治療提供精確的藥物。最近與IncellDx公司首席執(zhí)行官兼創(chuàng)始人、CCR5高級專家Bruce K.Patterson博士的討論表明，通過對單個(gè)患者中CCR5基因和表達(dá)進(jìn)行某些實(shí)驗(yàn)室測試，CytoDyn可能更接近于為每個(gè)患者匹配最有效的HIV單藥治療劑量，以達(dá)到病毒學(xué)抑制。該劑量可能是350mg、525mg或700mg，取決于每個(gè)患者的單個(gè)CCR5受體密度。
CytoDyn公司總裁兼首席執(zhí)行官Nader Pourhassan博士表示，“如果leronlimab被證明是一種成功的單藥療法，并得到FDA的批準(zhǔn)，對HIV感染者而言，將使一個(gè)游戲規(guī)則改變者，該藥將提供一種安全、高效、持久的每周一次治療方案。我們很高興，525mg和700mg劑量對那些通過前10周單藥治療而沒有發(fā)生病毒學(xué)失敗患者的應(yīng)答率達(dá)到近90%。我們相信，攜帶R5嗜性病毒的HIV患者對單藥治療的反應(yīng)可能具有一種不同的劑量結(jié)構(gòu)，這取決于T細(xì)胞上的CCR5密度。我們將探索一種CCR5受體占有率測試和基因分型測試，在開始單藥治療之前對每例患者進(jìn)行測定，以確定每例患者的正確劑量。如果我們獲得成功，這將是在治療HIV感染者個(gè)性化用藥方面向前邁出的一大步。”
Leronlimab阻斷HIV進(jìn)入細(xì)胞及阻斷CCR5/CCL5相作治療癌癥（圖片來源：CytoDyn公司）
leronlimab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可阻斷趨化因子受體5（CCR5），這是一種細(xì)胞受體，在HIV感染、腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮多種作用。截至目前，該藥已成功完成了9項(xiàng)I/II/III期臨床試驗(yàn)，涉及700多例受試者，其中包括一項(xiàng)成功的關(guān)鍵性III期臨床研究，將leronlimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法用于既往已接受治療的HIV感染者。該藥研發(fā)進(jìn)程如下：
（1）治療HIV/AIDS方面：leronlimab屬于名為病毒進(jìn)入抑制劑的新一類療法，可掩蓋CCR5，通過阻斷主要的HIV（R5）亞型進(jìn)入健康T細(xì)胞來保護(hù)這些細(xì)胞免受病毒感染。目前有9項(xiàng)臨床研究都表明該藥可以顯著降低或控制HIV病毒載量。與目前使用的每日藥物治療相比，leronlimab抗體似乎是一種強(qiáng)大的抗病毒 藥物，潛在副作用更少，給藥頻率更低。
（2）治療癌癥方面：有研究表明，CCR5可能在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著中心作用，并且增加的CCR5表達(dá)是幾種癌癥疾病狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。此外，在實(shí)驗(yàn)室和動物模型中，阻斷CCR5的藥物可以阻斷侵襲性乳腺癌和前列腺癌的腫瘤轉(zhuǎn)移。CytoDyn正在開展額外的研究，探索leronlimab用于癌癥治療，除了三陰性乳腺癌之外，該公司計(jì)劃在合適的時(shí)候啟動額外的II期人體臨床試驗(yàn)。
（3）免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面：CCR5受體似乎也在調(diào)制免疫細(xì)胞向炎癥部位的轉(zhuǎn)移中起著核心作用，可能對急性移植物抗宿主?。╝GVHD）和其他炎癥疾病的發(fā)展至關(guān)重要。其他機(jī)構(gòu)的臨床研究進(jìn)一步支持使用化學(xué)抑制劑阻斷CCR5可減少aGvHD的臨床影響，而不會顯著影響已移植骨髓干細(xì)胞的植入。CytoDyn目前正在對leronlimab開展一項(xiàng)II期臨床研究，進(jìn)一步這樣一個(gè)觀點(diǎn)：即植入細(xì)胞上CCR5受體對aGvHD的發(fā)展至關(guān)重要，阻斷該受體識別某些免疫信號分子是緩解aGvHD的可行方法。FDA已授予該藥預(yù)防GvHD的孤兒藥資格。
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