甲狀腺受體激動(dòng)劑圍攻NASH

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來源：美中藥源

2019-03-29

新聞事件

今天（3月29日）Madrigal 宣布其甲狀腺beta受體激動(dòng)劑MGL-3196 (resmetirom)將開始NASH三期臨床試驗(yàn)。這個(gè)三期將招募約2000位2、3期纖維化的NASH患者，比較使用一年80、100毫克兩個(gè)劑量resmetirom與安慰劑對(duì)NASH影響。一級(jí)終點(diǎn)為無纖維化惡化但降低至少2點(diǎn)NAS分點(diǎn)、肝細(xì)胞空泡化消失，關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)包括無NASH惡化但改善至少一點(diǎn)纖維化和LDL降低。前900位患者數(shù)據(jù)將作為加速審批申請(qǐng)依據(jù)。昨天另一家開發(fā)甲狀腺beta受體激動(dòng)劑的Viking Therapeutics以會(huì)議摘要形式公布了VK2809在一個(gè)非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，患者使用12周5毫克VK2809肝脂肪蓄積下降54%、與10毫克的57%類似，安慰劑為9%。

藥源解析

NASH可能是現(xiàn)在技術(shù)可及范圍內(nèi)的慢性病市場(chǎng)。根據(jù)MDGL的估算僅美國(guó)就有400萬1B到3期和50萬4期的NASH患者者，輕度NASH和NAFLD患者更是多達(dá)2000萬。最近幾年吉利德、施貴寶、艾爾健等大藥廠都收購不少NASH資產(chǎn)，去年輝瑞、諾華兩巨頭宣布將共同開發(fā)NASH組合療法，更增加這個(gè)領(lǐng)域熱度。和阿爾茨海默病等其它嚴(yán)重慢性病比，NASH似乎在技術(shù)上更觸手可及。Intercept的FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）上個(gè)月在三期臨床顯示可以改善纖維化，說明NASH已經(jīng)在制藥業(yè)武器的射程之內(nèi)。但是這個(gè)產(chǎn)品的副作用可能會(huì)嚴(yán)重限制其市場(chǎng)表現(xiàn)。

雖然Ocaliva的成功給了業(yè)界很大信心，但除了FXR外現(xiàn)在多數(shù)技術(shù)還不足以撼動(dòng)NASH。上個(gè)月吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）成為第一個(gè)在三期臨床失敗的NASH藥物，吉利德的另一個(gè)藥物L(fēng)OXL2抗體simtuzumab (SIM)也已經(jīng)停止開發(fā)。前兩天諾華與合作伙伴Conatus的泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan失敗了第三個(gè)二期臨床，法國(guó)NASH廠家Genfit在核心產(chǎn)品PPAR激動(dòng)劑elafibrinor 的RESOLVE-IT試驗(yàn)即將結(jié)束之前在納斯達(dá)克IPO也被認(rèn)為是信心不足。ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等技術(shù)還在早期，能出息到什么樣現(xiàn)在不好說。

所以甲狀腺beta受體激動(dòng)劑現(xiàn)在看可能是最有競(jìng)爭(zhēng)力的NASH機(jī)理。甲狀腺素是調(diào)節(jié)代謝的一個(gè)關(guān)鍵激素，但因?yàn)楣δ芴唷⑾到y(tǒng)給藥副作用太大。甲狀腺素受體是核受體、有四個(gè)亞型，其中影響脂肪代謝的beta-1主要在肝臟表達(dá)。早就知道甲狀腺素受體激動(dòng)劑顯著降低膽固醇，但安全性一直是個(gè)關(guān)鍵障礙、尤其是心臟**。VK2809是一個(gè)甲狀腺素類似物的前藥，同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示該產(chǎn)品主要分布在肝臟，肝臟代謝釋放原藥速度也高于其它組織?；衔锉旧韺?duì)alpha受體有20倍左右選擇性，這些因素令VK2809有一定安全窗口。昨天公布的低劑量組療效與高劑量組類似可能進(jìn)一步擴(kuò)大治療窗口，所以是個(gè)利好消息。

Resmetirom化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同，雖然活性低于VK2809、但對(duì)alpha受體的選擇性幾乎一樣。在較短（12周）的二期中resmetirom比安慰劑多降低NASH患者~25%的肝脂肪蓄積（36%對(duì)10%）這雖然低于VK2809但二者人群不同（VK2809是NAFLD），另外這個(gè)藥物還將開始一個(gè)早期NAFLD的降脂三期臨床。NASH的真實(shí)世界治療將依賴組合療法?，F(xiàn)在已經(jīng)有了Ocaliva的纖維化療效，甲狀腺beta受體激動(dòng)劑有望顯著改善肝脂肪蓄積，這組合拳夠NASH喝一壺的。如果上市這兩個(gè)機(jī)理不僅將成為NASH第一代療法的基石，還可以加速包含其它機(jī)理藥物組合療法的開發(fā)。

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