日前，CDE發(fā)布第21批化藥參比制劑目錄，總共327個(gè)品種，有224個(gè)注射劑參比，占比68.5%。并且此前1-20批次參比制劑目錄從沒有出現(xiàn)過注射劑參比，這是首次！業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為：CDE釋放這個(gè)信號，預(yù)示注射劑一致性評價(jià)真要來了！

       注射劑作為一種最基本的臨床給藥方式，其以起效快、劑量易把控、生物利用度高等優(yōu)勢，長期獨(dú)霸醫(yī)院處方藥銷售額的半壁江山，也是藥企扎推開發(fā)的劑型之一。但（傳統(tǒng)）注射劑遺留下的各種缺陷也不容忽視，如患者痛苦、給藥不方便、引起并發(fā)癥等。近年來，多地對注射劑嚴(yán)加管控，列入輔助用藥、重點(diǎn)監(jiān)控用藥目錄。最近網(wǎng)傳的“國家輔助用藥參考目錄”及江西省公布的《2019年第一批省級重點(diǎn)藥品監(jiān)控目錄》均涉及大批注射劑，這也反映出國家要把注射劑的安全性、有效性落到實(shí)處的決心。在國家輔助用藥目錄即將出臺之際，注射劑一致性評價(jià)開展的勢在必行，是否會(huì)讓注射劑的生存空間更加雪上加霜？

       在此關(guān)口，新型注射劑的開發(fā)或許是企業(yè)的一個(gè)選擇。國內(nèi)已有部分企業(yè)在新型注射劑開發(fā)領(lǐng)域取得了不錯(cuò)的成績。近30年來，脂質(zhì)體、混懸劑、納米粒、微球、包合物等注射給藥系統(tǒng)相繼面世，相較于傳統(tǒng)注射劑，可以減少藥物在體內(nèi)外的降解，又具有長效、靶向等優(yōu)點(diǎn)，一度獲得市場的青睞。

       本文重點(diǎn)介紹發(fā)展較為迅速的微球和脂質(zhì)體兩款新型注射劑，以及它們在國內(nèi)外上市、在研情況，供大家參閱。

       全球20余款微球、脂質(zhì)體上市，制藥巨頭研發(fā)熱情高，本土“力樸素”搶眼

       微球（microspheres）是活性成分以溶解或者分散狀態(tài)在如明膠、高分子多肽、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，后經(jīng)處理、固化而形成的實(shí)心微小球體，粒徑通常在1-300μm之間。具有易調(diào)節(jié)藥物釋放速度和程度、提高治療效果、減少毒副作用、增加生物相容性等優(yōu)勢。其中長效緩釋的優(yōu)越特性受到各大制藥巨頭的重視和應(yīng)用?，F(xiàn)目前，全球已有12款微球制劑上市。據(jù)廣證恒生統(tǒng)計(jì)，諾華、強(qiáng)生、艾伯維三巨頭分別研發(fā)的產(chǎn)品—奧曲肽、利培酮、亮丙瑞林占據(jù)整個(gè)微球制劑市場。

       脂質(zhì)體是由親水基、疏水基組裝形成的一種雙分子層結(jié)構(gòu)，具有靶向性強(qiáng)、穩(wěn)定性高的優(yōu)異性能。近幾年作為一種新型的藥物載體受到廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有14款脂質(zhì)體制劑上市，大多為國外企業(yè)開發(fā)，其中吉利德的兩性霉素B、Teva的多柔比星占據(jù)全球大部分市場份額，綠葉制藥的紫杉醇（力樸素）也有一定占比，同時(shí)該產(chǎn)品是我國抗腫瘤藥中首屈一指的重磅產(chǎn)品。

       全球上市的微球、脂質(zhì)體制劑的具體情況見下圖：

       數(shù)據(jù)來源：FDA、CDE、藥智數(shù)據(jù)、廣證恒生

       注：文章有關(guān)微球脂質(zhì)體上市或在研情況皆統(tǒng)計(jì)不包括造影劑、**；醋酸布舍瑞林（1984年首次上市，1985年在意大利，1986年在英、法分別上市。1989年布舍瑞林以聚乳酸經(jīng)基乙酸嵌段共聚物為載體做成的微球緩釋劑己用于治療前列腺癌。

       估價(jià)近470億美元的多肽類市場或?qū)⒅莆⑶蛑苿┑陌l(fā)展

       全球上市的12款微球制劑按類型來看，多肽類產(chǎn)品占比最多，為67%。這主要是由于微球制劑自身的優(yōu)勢，能改善分子量小、口服無效、生物半衰期短、控釋效果差的多肽類產(chǎn)品。如諾華的奧曲肽，輝瑞的曲普瑞林，兩種藥均為抗腫瘤的多肽類藥物，緩釋周期長達(dá)1個(gè)月。與普通制劑相比，微球制劑可大大減少患者的用藥次數(shù)，市場追捧熱度更高。

       據(jù)TransparencyMarketResearch統(tǒng)計(jì)，2015年全球多肽類藥物的市場規(guī)模達(dá)到213億美元，預(yù)計(jì)2024年市場規(guī)模將達(dá)到466億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)9.10%。由此，多肽類藥物的市場前景可期，則微球制劑也會(huì)隨之釋放巨大的潛力。

       數(shù)據(jù)來源：CDE、藥智數(shù)據(jù)、廣證恒生、TransparencyMarketResearch

       抗腫瘤藥物千億市場帶動(dòng)脂質(zhì)體制劑崛起

       脂質(zhì)體靶向性強(qiáng)、安全性高、緩釋效果好、生物相容性高等優(yōu)勢，是作為抗腫瘤藥、**和核酸類藥物載體的條件。從全球上市的14款脂質(zhì)體制劑可以看出，抗腫瘤藥物最多，占到64.29%（不包括Depocyt、Onpattro）。據(jù)廣證恒生統(tǒng)計(jì)，強(qiáng)生、Teva抗癌藥—多柔比星，Pacira的布比卡因在2015年全球脂質(zhì)體市場份額中占比超40%?？梢?，脂質(zhì)體或是抗腫瘤藥物開發(fā)新劑型的下一個(gè)風(fēng)口。

       近幾年國內(nèi)掀起了抗腫瘤藥物的研發(fā)熱潮，如PD-1、BTK、CDK4/6、CAR-T等多個(gè)靶點(diǎn)興起。再加上IQVIAInstitute發(fā)布的《GlobalOncologyTrends2018》顯示，2017年全球抗腫瘤藥物花費(fèi)總額達(dá)到1330億美元，比2013年增長近40%，預(yù)計(jì)2022年全球抗腫瘤藥物市場總額將超過2000億美元?？梢灶A(yù)見，抗癌藥市場會(huì)迅速增長，而作為載體—脂質(zhì)體制劑也會(huì)迎來利好。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、IQVIAInstitute、廣證恒生

       國內(nèi)微球脂質(zhì)體制劑上市產(chǎn)品少，競爭空間大，綠葉、石藥、復(fù)旦張江等位列第一梯隊(duì)

       目前微球注射劑主要依靠進(jìn)口，具體產(chǎn)品有阿斯利康的注射用艾塞那肽微球、武田的注射用醋酸亮丙瑞林微球、楊森－CilagAG的注射用利培酮微球，其中亮丙瑞林微球在我國樣本醫(yī)院微球市場占比過半。而國產(chǎn)微球制劑僅有上海麗珠制藥有限公司和北京博恩特藥業(yè)有限公司的注射用醋酸亮丙瑞林微球。

       對于脂質(zhì)體制劑，本土企業(yè)表現(xiàn)的熱衷度高于微球型制劑，國內(nèi)脂質(zhì)體制劑市場由紫杉醇、兩性霉素B和鹽酸多柔比星3品種（8品規(guī)）主導(dǎo)，相關(guān)企業(yè)包括綠葉制藥、上藥新亞、石藥、復(fù)旦張江、常州金遠(yuǎn)。其中綠葉制藥的注射用紫杉醇脂質(zhì)體自上市以來，表現(xiàn)搶眼，市場份額遠(yuǎn)超于其它脂質(zhì)體制劑（占總市場份額2/3以上）。而石藥集團(tuán)占據(jù)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的大部分市場份額，復(fù)旦張江、常州金遠(yuǎn)緊跟其后。

       從下圖可以看出，我國微球脂質(zhì)體自主開發(fā)產(chǎn)品少，涉足企業(yè)不多。這主要是由于技術(shù)壁壘高、研發(fā)周期長、生產(chǎn)過程復(fù)雜、輔料、原料藥、設(shè)備等開發(fā)成本巨大，一般企業(yè)都“難以企及”。但風(fēng)險(xiǎn)始終與機(jī)遇共存，微球脂質(zhì)體開發(fā)難度高，其蘊(yùn)藏的潛力也是巨大的。據(jù)PDB、廣證恒生統(tǒng)計(jì)顯示，艾塞那肽微球2012年上市后迅速取代普通制劑，2015年銷量達(dá)5.8億美元，全球艾塞那肽微球的市場份額領(lǐng)先于艾塞那肽；利培酮微球2002年上市，隨后以50%的增長率沖刺，銷售峰值近16億美元。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       我國微球制劑在研情況，山東綠葉制藥手握6款重磅產(chǎn)品，將迎來爆發(fā)期

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，全國共計(jì)有12家企業(yè)參與國內(nèi)微球制劑的開發(fā)，產(chǎn)品受理號達(dá)2個(gè)以上的有6家企業(yè)。山東綠葉制藥在微球制劑市場占據(jù)著重要位置，手握注射用艾塞那肽、注射用利培酮等6個(gè)重磅產(chǎn)品，其次是齊魯制藥占4個(gè)受理號（2個(gè)品種），長春金賽、上海麗珠等4家單位分別占2個(gè)受理號。

       從產(chǎn)品的競爭格局看，注射用醋酸曲普瑞林微球有三家企業(yè)（山東綠葉制藥、上海麗珠制藥、長春金賽藥業(yè)）研發(fā)，注射用利培酮微球、注射用艾塞那肽微球分別有2家企業(yè)研發(fā)（山東綠葉制藥、齊魯制藥）、注射用醋酸亮丙瑞林微球有2家企業(yè)研發(fā)（上海麗珠制藥、北京博恩特藥）。

       此外，綠葉制藥在2018年年報(bào)中提到，公司自主研發(fā)的新藥——注射用利培酮緩釋微球Rykindo?（LY03004）已于美國東部時(shí)間3月28日，正式向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了NDA新藥上市申請，有望于2019年至2020年在美國和中國先后上市，成為我國首個(gè)在美獲批上市的創(chuàng)新藥?？梢灶A(yù)見，未來幾年將是綠葉制藥微球制劑的爆發(fā)期。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       我國脂質(zhì)體制劑在研情況分析，大批上市企業(yè)開始布局，產(chǎn)品研發(fā)集中度高

       目前國內(nèi)有23家企業(yè)在進(jìn)行脂質(zhì)體制劑的開發(fā)，其中石藥集團(tuán)、常州金遠(yuǎn)藥業(yè)、石家莊康平醫(yī)藥研究所產(chǎn)品受理達(dá)4個(gè)及以上，另外20家公司產(chǎn)品受理號在1個(gè)及以上。從脂質(zhì)體制劑在研情況來看，大批上市企業(yè)已開始布局，如浙江海正、四川科倫、江蘇恒瑞、石藥集團(tuán)、南京綠葉等。

       產(chǎn)品研發(fā)主要集中在兩性霉素B脂質(zhì)體、鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液三大藥物。其中兩性霉素B脂質(zhì)體相關(guān)制劑開發(fā)的競爭企業(yè)有5家，分別是北京斯諾爾生物技術(shù)、北京泰德制藥、常州金遠(yuǎn)藥業(yè)、石藥集團(tuán)、西安力邦制；鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液的競爭企業(yè)有5家，分別是江蘇奧賽康藥業(yè)、江蘇恒瑞（臨床II期）、南京綠葉（臨床I期）、齊魯制藥（臨床I期）、四川科倫（臨床I期）；鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液的競爭企業(yè)有4家，常州金遠(yuǎn)藥業(yè)、復(fù)旦張江生物、石藥集團(tuán)、浙江海正藥業(yè)。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

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