腫瘤免疫治療重大突破！科學家們探索出抗癌新思路

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來源：貝殼社

2019-04-02

研究指出，在TME（腫瘤微環(huán)境）中，細胞外K+（鉀離子）的濃度增加，將使得T細胞處于類似饑餓的自噬狀態(tài)，并因此失去攻擊癌細胞的能力；而有趣的是，K+也將使得T細胞保持干性（stemness，干細胞樣特性），這又對過繼性T細胞治療的療效非?？捎^。

近日，Science雜志上一篇以“T CELL RESCUE”為題的封面論文引起了業(yè)界的廣泛關注。

“拯救T細胞”，標題簡潔而醒目。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國立癌癥研究所（NCI）共同完成，癌癥免疫專家Nicholas Restifo博士參與并領導。

研究指出，在TME（腫瘤微環(huán)境）中，細胞外K+（鉀離子）的濃度增加，將使得T細胞處于類似饑餓的自噬狀態(tài)，并因此失去攻擊癌細胞的能力；而有趣的是，K+也將使得T細胞保持干性（stemness，干細胞樣特性），這又對過繼性T細胞治療的療效非常可觀。

“該研究能夠幫助了解癌癥免疫療法的運行機制，并可為創(chuàng)造高效、長效的療法指明道路”，美國國家癌癥研究所（NCI）在官網(wǎng)這樣寫道。

“饑餓”導致T細胞失去對癌細胞的攻擊力

繼化療、放療之后，以PD-1/PD-L1療法和CAR-T療法為代表腫瘤免疫治療開始逐步走進臨床，癌癥患者似乎再度看到一絲希望。

2017年，F(xiàn)DA先后批準了兩項CAR-T產(chǎn)品，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體藥物也有多款上市；2018年，腫瘤免疫治療獲醫(yī)學生理學諾貝爾獎。

然而遺憾的是，希望依舊只屬于少數(shù)人。數(shù)據(jù)顯示，免疫療法的有效率為25%-30%，大部分癌癥患者對免疫療法并無反應。拿CAR-T療法來說，其對白血病、淋巴瘤的治療有一定效果，但在實體瘤的治療上，其目前還未見到更好成效。

T細胞被認為能夠保護人體免受癌癥的攻擊，其通過淋巴和血液循環(huán)，在免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。但值得注意的是，即使是對免疫治療沒有反應的癌癥患者，其腫瘤周圍依舊能夠發(fā)現(xiàn)大量免疫T細胞，但是這些T細胞往往表現(xiàn)“安分”，并未能夠?qū)Π┘毎l(fā)動攻擊，反而表現(xiàn)出“精疲力盡”，死亡，甚至被“策反”。

有科學家認為，抗癌T細胞功能耗竭、反應性能低與慢性抗原暴露、腫瘤特異性抗原表達不佳、缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)或底物缺乏和/或腫瘤微環(huán)境(TME)中的其它抑制性機制密切相關。

此前，Nicholas Restifo博士團隊就在研究中發(fā)現(xiàn)，死亡的癌細胞會釋放高濃度鉀離子，腫瘤周圍的T細胞則因此喪失攻擊癌細胞的能力。

在最新的science封面論文中，Nicholas Restifo博士團隊通過對常規(guī)免疫治療失敗腫瘤的實驗分析，進一步發(fā)現(xiàn)并解釋了其背后原因。原來，TME中不斷堆積的K+，如果濃度過高，就會嚴重影響T細胞的代謝，導致其營養(yǎng)攝取和功能性能量受限，也就無法從周圍環(huán)境攝取營養(yǎng)。沒有足夠營養(yǎng)攝入的T細胞，自然對腫瘤無能為力。

K+能夠?qū)細胞產(chǎn)生多種影響

（圖片來源：science）

而處于“饑餓”中的T細胞將更容易導致自噬，從而進一步將將細胞內(nèi)鉀離子釋放到細胞外，增加其濃度，并形成惡性循環(huán)。此外，高濃度K+還將使得可用于組蛋白修飾和進行性分化所需的表觀遺傳輔因子缺乏，無法分化。因此，面對癌細胞蔓延與生長，T細胞完全失去戰(zhàn)斗力，束手無策。

“干細胞狀態(tài)”T細胞有望提高腫瘤免疫治療效率

有趣的是，高濃度K+雖觸發(fā)了T細胞的“饑餓響應”，但卻也觸發(fā)了T細胞的干細胞樣特征。

此次研究也表明，將T細胞暴露于高鉀環(huán)境或用藥物處理模擬高鉀效應，有望使癌癥免疫治療更加有效。

近年來，新型免疫療法——“過繼性T細胞療法”開始興起，其需從患者體內(nèi)分離出腫瘤浸潤的免疫T細胞，在體外不斷擴增，并將T細胞大軍輸回患者體內(nèi)，以求對腫瘤發(fā)起兇猛的攻擊。

該治療模式下，體外培養(yǎng)的T細胞能否保持干性成為能否成功的關鍵。

而此次研究發(fā)現(xiàn)，高濃度K+可使T細胞保持在“干細胞狀態(tài)”（stem-like state），在保持分裂的基礎上，其具有強大的自我復制的能力，以及分化潛能。因為在高濃度K+下，T細胞營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少，導致功能性熱量限制狀態(tài)，該狀態(tài)可延長細胞壽命，誘導自噬，提高線粒體質(zhì)量控制，支持干細胞活性。

研究中，Restifo博士團隊將處于“干細胞狀態(tài)”中的T細胞從腫瘤中分離出來，在實驗室進行大量擴增，再進行回輸治療。而結果顯示，這些干細胞狀態(tài)”的T細胞可以分化為進攻腫瘤的殺傷性細胞。

在黑色素瘤小鼠體內(nèi)的試驗中，研究人員從腫瘤組織中分離T細胞，在體外進行高濃度K+處理擴增，再回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)。結果顯示，未接受任何T細胞治療的小鼠，20天內(nèi)全部死亡；接受普通T細胞輸注治療的小鼠，治療30多天后，死亡率約為80%；而輸注了經(jīng)過K+離子影響的T細胞的小鼠，30多天的存活率達到，并有效控制了腫瘤的發(fā)展。

經(jīng)過K+處理后，小鼠模型展現(xiàn)的驚人結果