近日，阿斯利康與第一三共宣布針對(duì)抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）簽訂全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，雙方共同負(fù)責(zé)DS-8201在全球（日本除外）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，第一三共保留在日本的市場(chǎng)專有權(quán)并全權(quán)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和供應(yīng)。為此，阿斯利康向第一三共支付13.5億美元首付款，以及后續(xù)的研發(fā)注冊(cè)和商業(yè)里程金，交易金額總計(jì)69億美元。

      在全球制藥行業(yè)，大小公司之間的交易歷來(lái)十分頻繁，且不說(shuō)那些實(shí)力雄厚自帶光環(huán)的跨國(guó)制藥巨頭，就連背靠資本扶持的初創(chuàng)生物醫(yī)藥公司也能在交易市場(chǎng)掀起收購(gòu)的狂風(fēng)巨浪。近年來(lái)，阿斯利康在產(chǎn)品和公司收購(gòu)方面倒是一直十分審慎，此次與第一三共達(dá)成的這筆總額69億美元的合作也是阿斯利康為數(shù)不多的大手筆收購(gòu)，著實(shí)引人關(guān)注。

      那么不禁要問(wèn)：阿斯利康此次為何愿意不惜重金收購(gòu)DS-8201這項(xiàng)資產(chǎn)？

      阿斯利康的雄心

      腫瘤是全球藥品市場(chǎng)規(guī)模的一個(gè)疾病領(lǐng)域，據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2018年全球TOP10藥品銷售收入合計(jì)880億美元，其中腫瘤藥獨(dú)占6席，銷售收入更是占據(jù)半壁江山，達(dá)到443.5億美元。近些年免疫療法的火熱也讓腫瘤成為吸引制藥行業(yè)關(guān)注和資源投入最多的領(lǐng)域。

      阿斯利康是較早涉足腫瘤領(lǐng)域的巨頭之一，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌治療領(lǐng)域頗有建樹(shù)，1977年推出了其第一個(gè)抗腫瘤藥物Nolvadex（他莫昔芬），這也是歷史上第一個(gè)靶向雌激素受體的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。此后阿斯利康相繼上市了3款乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，分別是1987年的諾雷得（戈舍瑞林，一種合成的促性激素釋放激素的類似物），1995年的瑞寧得（阿那曲唑，一種高選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑）和2002年的芙仕得（氟維司群，一種雌激素受體下調(diào)劑），覆蓋了從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。憑借Nolvadex和上述“三得”產(chǎn)品，為65%-70%的乳腺癌患者提供了從A到Z（A：瑞寧得、F：芙仕得、N：他莫昔芬，Z：諾雷得）的全程管理，成就了阿斯利康在乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的領(lǐng)導(dǎo)者地位，也使其在腫瘤藥市場(chǎng)確立了極強(qiáng)的存在感。

      阿斯利康當(dāng)前的腫瘤業(yè)務(wù)重心聚焦在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌4大領(lǐng)域，未來(lái)還將拓展血液腫瘤、消化道腫瘤等，而分析其產(chǎn)品線可以發(fā)現(xiàn)，阿斯利康已經(jīng)圍繞腫瘤基因驅(qū)動(dòng)和耐藥性、DNA損傷應(yīng)答、腫瘤免疫治療以及抗體偶聯(lián)藥物布局建立了4大機(jī)制的研發(fā)管線。先對(duì)這4個(gè)方向做一介紹，或許大家就能明白阿斯利康收購(gòu)DS-8201的要義所在。

      腫瘤基因驅(qū)動(dòng)和耐藥性

      人們對(duì)癌癥治療的理解有三個(gè)里程碑式的突破，其中之一就包括發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生進(jìn)展、治療耐藥與驅(qū)動(dòng)基因有關(guān)。比如，通過(guò)靶向藥物有效抑制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因就可以抑制并延緩腫瘤進(jìn)展并改善生存期，但是很多腫瘤最終都會(huì)對(duì)當(dāng)前治療藥物產(chǎn)生耐藥。因此，阿斯利康致力于研究腫瘤基因突變和耐藥機(jī)制，為病患帶來(lái)更多有意義的臨床改善。

      EGFR基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中比較常見(jiàn)，阿斯利康則是研發(fā)EGFR-TKI藥物的開(kāi)路先鋒，第一代EGFR抑制劑易瑞沙（吉非替尼）開(kāi)啟晚期非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)診療時(shí)代。接受吉非替尼治療的患者平均1年左右會(huì)產(chǎn)生耐藥，研究發(fā)現(xiàn)這種耐受跟EGFR的T790M位點(diǎn)突變有關(guān)，阿斯利康又開(kāi)發(fā)了針對(duì)T790M突變的第三代EGFR抑制劑泰瑞沙（奧希替尼），為耐藥患者帶來(lái)了新的生存希望。FLAURA研究數(shù)據(jù)成功將奧西替尼陣線前移至EGFR突變NSCLC一線治療，“雙沙”組合強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，阿斯利康牢牢占據(jù)NSCLC 靶向治療戰(zhàn)略高地。

      DNA損傷應(yīng)答

      人體細(xì)胞內(nèi)的DNA每天都會(huì)因?yàn)樽匀辉蚧蛲庠谝蛩匕l(fā)生成千上萬(wàn)次損傷，為了監(jiān)測(cè)和修復(fù)DNA損傷，細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出DNA損傷應(yīng)答。很多癌癥存在DNA損傷應(yīng)答缺陷，這就使得細(xì)胞對(duì)DNA損傷更加敏感并更加依賴其他通路。如放療和DNA損傷化療等傳統(tǒng)癌癥治療都是基于這一前提。但是這些治療手段無(wú)法識(shí)別人體正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，通常會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用和傷害。因此需要開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥特異性DDR依賴的治療手段，這樣既可以優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，又能將對(duì)正常細(xì)胞的影響降低到最小。

      阿斯利康是基于DNA損傷應(yīng)答機(jī)制進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)的先行者，2014年12月上市了first in class的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑Lynparza（奧拉帕利）。PARP抑制劑參與DNA斷鏈修復(fù)，由于健康細(xì)胞存在多條修復(fù)斷鏈DNA的信號(hào)通路，PAPR抑制劑對(duì)健康細(xì)胞的**不會(huì)太大，癌癥細(xì)胞有時(shí)會(huì)發(fā)生突變破壞其他DNA修復(fù)通路（DNA修復(fù)缺陷型腫瘤細(xì)胞），從而對(duì)PARP抑制劑尤其敏感。由于這種獨(dú)特的機(jī)制，Lynparza的適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)大到鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、BRCA突變Her2陰性乳腺癌，并且在胃癌、前列腺癌、胰 腺癌的研究也推進(jìn)到了III期階段.

      2017年7月，默沙東與阿斯利康達(dá)成一項(xiàng)總額85億美元的交易，愿意和阿斯利康共同開(kāi)發(fā)奧拉帕利，包括Lynparza單藥或者聯(lián)合 Imfinzi、Keytruda用于多種腫瘤適應(yīng)癥。

      腫瘤免疫治療

      腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展與免疫系統(tǒng)有關(guān)是人類對(duì)癌癥理解的第三大里程碑突破。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除新出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞。但為了生存和生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能正常殺傷腫瘤細(xì)胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。腫瘤免疫治療為人體提供揭露腫瘤細(xì)胞的工具，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)攻擊有害細(xì)胞的能力，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤。

      PD-L1在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞增殖和活化，使T細(xì)胞處于失活狀態(tài)，誘導(dǎo)免疫逃逸。IMFINZI阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，上調(diào)T細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，激活其攻擊和殺傷功能，通過(guò)調(diào)動(dòng)人體自身的免疫功能實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。

      IMFINZI獲得FDA快速審批資格，在2017年5月獲批，是全球第4個(gè)上市的 PD-1/PD-L1藥物，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的患者。Pacific研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，IMFINZI可顯著延長(zhǎng)III期不可切除NSCLC患者PFS至17.2個(gè)月（安慰劑組5.6個(gè)月），并于2018年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療放化療后疾病未進(jìn)展的III期不可切非小細(xì)胞肺癌，填補(bǔ)了III 期非小細(xì)胞肺癌治療空白。隨著第二個(gè)臨床研究終點(diǎn)OS陽(yáng)性結(jié)果公布，IMFINZI 2018年全球收入直線狂飆，并且有多個(gè)單藥或聯(lián)合用藥的III期臨床研究正在進(jìn)行中，應(yīng)用前景可觀。

      抗體偶聯(lián)藥物

      由于抗體藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力存在一定局限性，在臨床使用過(guò)程中通常會(huì)與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。將抗體藥物與細(xì)胞毒 藥物結(jié)合在一起，就可以綜合兩者的優(yōu)勢(shì)，具有靶向性強(qiáng)、細(xì)胞**高、毒副作用低和半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，更適合抗腫瘤治療。

      當(dāng)前全球上市的抗體偶聯(lián)藥物屈指可數(shù)，也就意味著機(jī)會(huì)多多。阿斯利康正將該技術(shù)作為公司腫瘤業(yè)務(wù)的第4大機(jī)制研發(fā)管線進(jìn)行布局，在2017年出手2億美元投資了ADC Therapeutics。該公司的3個(gè)主要項(xiàng)目包括治療CD25的淋巴瘤和白血病的ADCT-301、治療非霍奇金淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血病的ADCT-402，以及針對(duì)HER2靶點(diǎn)的治療乳腺癌等實(shí)體瘤的ADCT-502，這些項(xiàng)目都處于早期臨床階段。在阿斯利康自己的研發(fā)管線中，MEDI4276是一種靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物，但是同樣處于早期臨床階段。這些早期階段的項(xiàng)目自然無(wú)法滿足阿斯利康在ADC領(lǐng)域的迫切需求，追求后期項(xiàng)目是當(dāng)務(wù)之急。

      通過(guò)上述介紹可以發(fā)現(xiàn)，阿斯利康圍繞驅(qū)動(dòng)基因和耐藥、DNA損傷應(yīng)答、免疫治療這三大關(guān)鍵科學(xué)平臺(tái)的布局已經(jīng)非常成熟，而且頗有建樹(shù)，無(wú)論是上市產(chǎn)品，還是在研管線，又或者是市場(chǎng)份額和地位，都已成為領(lǐng)軍企業(yè)。毫無(wú)疑問(wèn)，此次通過(guò)與第一三共合作引進(jìn)一個(gè)處于III期的ADC項(xiàng)目，是阿斯利康對(duì)其抗體偶聯(lián)藥物平臺(tái)進(jìn)行的一次業(yè)務(wù)拼板，符合阿斯利康整體腫瘤業(yè)務(wù)的戰(zhàn)略需要。

      那么，13.5億美元的首付，69億美元的交易總額，貴不貴？值不值？

      DS-8201：一個(gè)完美的目標(biāo)

      DS-8201（trastuzumab deruxtecan）是第一三共利用專有ADC技術(shù)開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，其中抗體采用曲妥珠單抗，毒素是一個(gè)全新的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹(shù)堿類似物，而連接子是一種四肽。藥物抗體比約為8，這是傳統(tǒng)半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)所能達(dá)到的理論載藥量。

      DS-8201正被開(kāi)發(fā)用于Her2陽(yáng)性的癌癥（包括乳腺癌和胃癌）以及Her2低表達(dá)的患者群體。在2017年，美國(guó)FDA已授予DS-8201突破性藥物資格，用于已接受曲妥珠單抗（Her2單抗）和帕妥珠單抗（Her2單抗）治療并且在接受Kadcyla（trastuzumab emtansine，TDM1）治療后病情進(jìn)展的Her2陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）也授予了DS-8201治療Her2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認(rèn)定。

      截止2018年4月18日的一項(xiàng)I期臨床中期數(shù)據(jù)顯示，99位曾接受曲妥珠單抗和Kadcyla（TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀反應(yīng)率54.5%，疾病控制率93.9%；而34位曾接受深度治療的Her2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者客觀反應(yīng)率50.0%，疾病控制率85.3%。

      正所謂道高一尺魔高一丈，幾乎所有Her2陽(yáng)性患者使用曲妥珠單抗系列藥物之后都會(huì)產(chǎn)生耐藥，所以對(duì)于Her2高表達(dá)的耐藥患者來(lái)說(shuō)一直都有巨大醫(yī)療需求。阿斯利康也看到了這一點(diǎn)。其實(shí)幾乎在相同時(shí)候，阿斯利康也曾在接受過(guò)曲妥珠單抗和Kadcyla （TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行過(guò)IMFINZI聯(lián)合曲妥珠單抗的初步臨床試驗(yàn)，但未見(jiàn)明顯臨床獲益。

      因此可以毫不夸張地說(shuō)，DS-8201就是阿斯利康夢(mèng)寐以求的項(xiàng)目：1）DS-8201的優(yōu)勢(shì)是對(duì)既往抗Her2療法失敗的患者療效顯著，與重點(diǎn)適應(yīng)癥保持一致，可以完善其乳腺癌新藥產(chǎn)品線。2）更重要的是，DS-8201在I期研究中對(duì)HER2低表達(dá)的乳腺癌患者（占乳腺癌患者的75%-80%）同樣顯示出優(yōu)異的療效，有望重新定義此類乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。3）DS-8201有多個(gè)關(guān)鍵的乳腺癌和胃癌II期和III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，有望盡快填補(bǔ)阿斯利康在ADC領(lǐng)域的上市產(chǎn)品空缺。

      在引進(jìn)DS-8201之后，阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域針對(duì)Her2陽(yáng)性乳腺癌的治療短板可以快速補(bǔ)強(qiáng)，如果再加上內(nèi)分泌療法、奧拉帕利、曲妥珠單抗類似物，阿斯利康有希望成為乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)品線最全的外資制藥公司。這筆交易可以說(shuō)也為阿斯利康壯大乳腺癌業(yè)務(wù)版圖，加強(qiáng)乳腺癌領(lǐng)域的深度合作打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

      加速推進(jìn)，有條不紊

      第一三共在宣布雙方就DS-8201達(dá)成合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議之際，也公布了上市計(jì)劃，將向FDA提交上市申請(qǐng)的時(shí)間從原來(lái)的2020年提前到2019上半財(cái)年（日本企業(yè)財(cái)年是每年4月到次年3月）。而阿斯利康則表示會(huì)在2019下半年向FDA提交上市申請(qǐng)，綜合雙方信息可以推斷應(yīng)是在2019年第三季度。鑒于突破性療法資格，PDUFA日期會(huì)在2020年第一季度。如果能夠順利獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，將對(duì)DS-8201在其他地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批產(chǎn)生積極影響。

      當(dāng)然，最快在2019Q3向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的前提條件是取決于一項(xiàng)關(guān)鍵II期DESTINY-Breast01研究的最終結(jié)果。考慮到中期數(shù)據(jù)十分喜人，預(yù)計(jì)將會(huì)也會(huì)看到一個(gè)不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。有理由期待AZ拿著這份臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與FDA進(jìn)行pre-BLA會(huì)議，預(yù)計(jì)將會(huì)也能夠被FDA認(rèn)可足以提交上市申請(qǐng)。

      阿斯利康此次獲得DS-8201的全球開(kāi)發(fā)權(quán)益對(duì)于中國(guó)患者也是意義重大。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率在184個(gè)國(guó)家中居第160位，死亡率居第177位。雖然發(fā)病率處于全球較低水平，但由于我國(guó)人口基數(shù)龐大，女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球發(fā)病和死亡的11.2%和9.2%，在世界范圍位居前列。女性乳腺癌分別位居我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第1位和第5位。2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)是約27.89萬(wàn)例，占女性惡性腫瘤發(fā)病的16.51%；而2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)是新增病例約為30.4萬(wàn)，占女性惡性腫瘤發(fā)病的17.10%，呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)?？梢哉f(shuō)中國(guó)女性乳腺癌患者對(duì)于新的更好的治療手段始終都有強(qiáng)烈的需求。     

      中國(guó)已經(jīng)成為阿斯利康全球業(yè)務(wù)中增長(zhǎng)速度最快、收入占比日益增高的地區(qū)。阿斯利康對(duì)于在中國(guó)快速上市新藥也是頗有心得。比如前文提到的第3代EGFR抑制劑奧希替尼，在中國(guó)從正式提交上市申請(qǐng)到獲批用時(shí)不到7個(gè)月。此外，中國(guó)上市的首個(gè)全球first in class新藥羅沙司他也是阿斯利康的代表作。在如此重視中國(guó)市場(chǎng)需求的情況下，如果說(shuō)阿斯利康將中國(guó)作為DS-8201的優(yōu)先考慮上市地區(qū)也不會(huì)讓人意外。

      從商業(yè)運(yùn)營(yíng)和患者診療角度考慮，阿斯利康中國(guó)圍繞“三得”和奧拉帕利已經(jīng)建立起了高效專業(yè)的乳腺癌、卵巢癌產(chǎn)品運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，對(duì)于醫(yī)患雙方的需求都十分了解。如果ADC藥物將來(lái)可以在中國(guó)順利上市，阿斯利康憑借豐富的產(chǎn)品組合和診療一體化的優(yōu)勢(shì)，可以給患者帶來(lái)治療獲益，也將進(jìn)一步奠定阿斯利康在婦科腫瘤治療領(lǐng)域的王者地位。

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