昨日，頂尖學術(shù)期刊《細胞》上發(fā)表了一篇重量級的論文。來自加州大學舊金山分校（UCSF）的科學家們發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)有關(guān)于癌癥免疫療法的認知，很有可能是不完善的……
其實不用這些科學家提醒，我們就知道現(xiàn)在的免疫療法存在短板。“在黑色素瘤等治療案例中，免疫檢查點抑制劑也只能對20%-30%的患者生效。在類似于前列腺癌等其他癌癥里，緩解率只有個位數(shù)，”本研究的負責人Robert Blelloch教授說道：“這表明大部分患者（對免疫療法）沒有反應(yīng)，我們想要知道為什么。”
依照現(xiàn)有的疾病模型，免疫療法的一大核心在于PD-1/PD-L1。前者是免疫T細胞表面上的一類受體，后者則由癌細胞分泌。兩者結(jié)合之后，就會讓免疫T細胞偃旗息鼓，放任癌細胞生長。而現(xiàn)有的一類重磅免疫療法，便是抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，從而激活免疫T細胞，讓它們重新對癌細胞發(fā)起攻擊。
然而正如上文中提到的那樣，大部分癌癥患者對免疫療法并沒有反應(yīng)。后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，這些患者體內(nèi)，癌細胞表面的PD-L1水平往往極低。對于這個現(xiàn)象，科學家們做出了一個令人信服的解釋——由于PD-L1水平不足，針對PD-1/PD-L1的療法自然不會生效。
這個解釋錯了，而且可能錯得離譜。
在這項發(fā)表在《細胞》的研究中，科學家們決定重新檢驗這一疾病模型。和先前很多人一樣，他們發(fā)現(xiàn)那些難治的癌癥病例中，癌細胞表面的PD-L1蛋白水平極低。這看起來和其他研究沒有什么兩樣。然而進一步的分析則表明，事情沒有這么簡單——研究人員們也發(fā)現(xiàn)，在這些癌細胞內(nèi)，編碼PD-L1的mRNA水平極高，表明這些癌細胞正在源源不斷地生產(chǎn)PD-L1，來抑制免疫細胞活性。
那么這些被癌細胞大量生產(chǎn)出來的PD-L1，究竟跑到哪兒去了？
答案令人驚訝！原來，癌細胞在生產(chǎn)完大量PD-L1后，會把這些免疫抑制性分子裝進“外泌體”。外泌體就好像是癌細胞釋放的無人機一樣，離開癌細胞后會進入血液循環(huán)，最終抵達淋巴結(jié)。而淋巴結(jié)恰恰是免疫細胞被激活的場所！
換句話說，這些難治的癌細胞已經(jīng)不滿足于在抗癌第一線與免疫細胞斗智斗勇。它們直接對免疫系統(tǒng)總部發(fā)起“斬首行動”，從源頭對免疫細胞的活性進行破壞！
而接下來一系列精心設(shè)計的實驗，完美證實外泌體就是免疫療法失效的關(guān)鍵。
首先，研究人員們獲得了一種免疫療法不起效的前列腺癌小鼠模型。當他們把這些前列腺癌細胞注射到健康小鼠體內(nèi)后，馬上觀察到了腫瘤的快速生長。然而當科學家們利用CRISPR基因編輯技術(shù)，刪除了兩條和外泌體生產(chǎn)有關(guān)的基因后，注射入小鼠體內(nèi)的癌細胞就無法形成腫瘤。也就是說，盡管癌細胞本身還是能合成大量PD-L1，但只要無法通過外泌體將PD-L1運往身體各處，小鼠的免疫系統(tǒng)就不會受到抑制。癌細胞也會很快被免疫系統(tǒng)清除。
隨后，研究人員們又做了進一步實驗。先前我們提到，那些由于CRISPR基因編輯而失去外泌體生產(chǎn)能力的癌細胞，無法在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。然而，只要同時注射帶有PD-L1的外泌體，就會限制免疫系統(tǒng)的活性。原本會很快被清除的癌細胞，也能就此在體內(nèi)落地生根，形成腫瘤。
在結(jié)直腸癌的小鼠模型中，研究人員們觀察到了類似的現(xiàn)象。在這些小鼠中，存在兩類PD-L1，一類存在于癌細胞表面，他們能被現(xiàn)有的免疫療法所抑制；另一類則是存在于外泌體中，免疫療法對它們不起效。倘若使用組合療法，同時抑制PD-L1，并阻止外泌體的生成，就能讓小鼠活得更久。
“從兩類不同的癌癥模型中獲得的數(shù)據(jù)帶來了一種全新的治療方法。無論是否與現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑進行組合，只要抑制外泌體里的PD-L1釋放，就有望克服大部分患者對免疫療法無反應(yīng)的現(xiàn)象。” Blelloch教授評論道。
除了創(chuàng)新療法之外，這項研究還有望帶來癌癥**！研究人員們指出，既然無法形成外泌體的癌細胞無法抑制免疫系統(tǒng)，它們在體內(nèi)就會被免疫系統(tǒng)主動攻擊。而這些免疫反應(yīng)可能讓免疫系統(tǒng)“形成記憶”，對同樣的癌細胞產(chǎn)生免疫力。
動物實驗也證明了這一設(shè)想的可行性?？茖W家們首先在小鼠體內(nèi)植入了經(jīng)過CRISPR基因編輯，無法產(chǎn)生外泌體的癌細胞。90天后，研究人員們又植入了帶有同樣遺傳背景，沒有經(jīng)過編輯的普通癌細胞。原本，這些癌細胞會迅速在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。然而經(jīng)過前一批癌細胞的訓練后，免疫系統(tǒng)已經(jīng)學會了如何識別這些異物，立即做出反應(yīng)，對它們進行清除。
“免疫系統(tǒng)在接觸到無法生成外泌體PD-L1的癌細胞后，形成了抗腫瘤的記憶。只要免疫系統(tǒng)有這種記憶，就不會再受到此類PD-L1的影響。” Blelloch教授補充道。
這項研究給我們帶來了關(guān)于免疫療法的全新洞見，也揭示了過去我們對癌癥免疫療法的認知有多么不足。目前在臨床上，尚沒有針對外泌體PD-L1的療法?？紤]到外泌體在抑制免疫療法中的重要意義，將來，它有望成為研究人員們的關(guān)注熱點。
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