基于天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)一直是藥物開發(fā)的重中之重。有統(tǒng)計顯示，F(xiàn)DA歷年批準的臨床新藥中，超過一半來自天然產(chǎn)物或其衍生物。由天然產(chǎn)物藥物，也滋生了天然產(chǎn)物提取分離、全合成、結(jié)構(gòu)修飾、活性評價、臨床研究等眾多藥物開發(fā)領(lǐng)域。如果把天然產(chǎn)物本身看作是大自然的鬼斧神工，那么，這些天然產(chǎn)物最后成藥則結(jié)合了人類的巧工智慧，這些藥物都是大自然與人類智慧的結(jié)晶。
圖一 天然產(chǎn)物開發(fā)策略
如圖一所示，按照藥物的開發(fā)策略來看，可將天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)分為兩條主線：一是分離提取得到的活性天然產(chǎn)物直接成為先導(dǎo)藥物分子，然后通過優(yōu)化評價進入臨床；另一條則是構(gòu)效關(guān)系評價、修飾、簡化，或者以天然產(chǎn)物為靈感構(gòu)建化學(xué)分子，并通過生物活性評價獲得先導(dǎo)藥物分子，然后通過優(yōu)化評價進入臨床。
圖二 天然產(chǎn)物簡化策略
當然，天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)中，由于其本身存在的諸多問題，限制了其藥物開發(fā)，這些問題包括：1.天然含量低，難以保障市場需求；2.結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全合成、半合成非常困難；3。本身雖然具有治療活性，但毒副作用大，限制了其使用；4.跨膜滲透、體內(nèi)藥效、藥動學(xué)數(shù)據(jù)不佳等。這些問題也正是很多天然產(chǎn)物藥物開發(fā)的瓶頸所在。
由此，基于構(gòu)效關(guān)系分析的結(jié)構(gòu)簡化在天然產(chǎn)物藥物開發(fā)中顯得尤為重要。簡化后的結(jié)構(gòu)往往容易通過全合成、半合成等技術(shù)得到，保障了后續(xù)市場的需求。如圖二所示，根據(jù)天然產(chǎn)物作用靶點的知（know）與不知（unknow）可將天然產(chǎn)物的簡化設(shè)計分為兩種：一是在天然產(chǎn)物作用靶點已知的情況下，往往可以根據(jù)靶點的特點，對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行調(diào)整，保留天然產(chǎn)物中與靶點的作用部分，剔除不必要的片段結(jié)構(gòu)；二是在天然產(chǎn)物作用靶點未知的情況下，往往需要通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系分析，然后對片段結(jié)構(gòu)進行保留與剔除。如此，在保證藥物分子活性、減少藥物副作用的前提下，使得藥物分子的結(jié)構(gòu)更加簡化，易于大量通過合成等手段獲得。
圖三 嗎 啡（**）結(jié)構(gòu)簡化過程
基于天然產(chǎn)物的簡化成藥中，嗎 啡衍生物作為鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)一個典型的例子。如圖三所示，嗎 啡本身是一個復(fù)雜的五個稠環(huán)結(jié)構(gòu)分子，是一個μ-阿 片受體激動劑（Ki=1.8 nM）。在簡化研究中，研究人員通過去除E環(huán)，得到了新型藥物分子**、Butorphanol；去除C環(huán)、E環(huán)得到了新型藥物分子**、**和fluo**；去除B環(huán)、C環(huán)、E環(huán)得到了新型藥物分子**、α-prodine和**；去除B環(huán)、C環(huán)、D環(huán)以及E環(huán)得到了**。
由上可見，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的嗎 啡最后通過結(jié)構(gòu)修飾得到了只保留一個環(huán)（A環(huán)）的藥物分子**，也就是我們熟知的鎮(zhèn)痛藥物美 沙 酮，該藥物分子與嗎 啡相比，具有作用時間較長、不易產(chǎn)生耐受性、藥物依賴性低的特點，不但保證了鎮(zhèn)痛作用，還大大降低了原有藥物成癮的作用。由此，復(fù)雜天然產(chǎn)物簡化成藥在藥物開發(fā)中的作用可見一斑。當然，像嗎 啡這樣通過簡化策略成藥的例子還有很多，并且，隨著我們對復(fù)雜天然產(chǎn)物簡化成藥的理解不斷深入，未來定還會有越來越多的成功案例，讓我們拭目以待。
參考文獻：
Structural Simplification of Natural Products，Chem. Rev.，2019.
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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