人類新的孟德爾遺傳病、糖基化疾病及離子通道疾病——“卵子死亡”被中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并命名。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院匡延平團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)桑慶、王磊團(tuán)隊(duì)合作研究揭示了PANX1突變致病機(jī)制，同時(shí)提供了首個(gè)深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型。
3月28日，這一重要研究成果發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志子刊《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）。
據(jù)介紹，研究人員歷時(shí)15年，在4個(gè)獨(dú)立家系中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞連接蛋白家族成員PANX1存在不同的突變，并通過細(xì)胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個(gè)角度深入揭示了致病機(jī)制：突變通過影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致表型出現(xiàn)，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德爾遺傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個(gè)離子通道疾病。
細(xì)胞之間的連接與交流是生物有機(jī)體維持正常生理功能的必要環(huán)節(jié)。聯(lián)接蛋白（Connexin）與通道蛋白（Pannexin）家族是形成細(xì)胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號(hào)通路在細(xì)胞正常生理作用中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。Connexin （Cx）家族包括21個(gè)成員，其中一些成員發(fā)生突變已被發(fā)現(xiàn)引起諸多疾病。
Pannnexin（PANX）家族由三個(gè)成員PANX1， 2， 3組成。迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病由此三個(gè)成員突變導(dǎo)致。PANX1在2003年被克隆， 隨后的10余年間，大量研究報(bào)道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學(xué)過程有關(guān)，但是，PANX1敲除鼠沒有明顯異常：敲除鼠可育，也不存在其他器官的異常。這些證據(jù)似乎又表明PANX1并不重要。
2003年，匡延平教授在臨床試管嬰兒術(shù)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇特的病例：患者取卵數(shù)、卵子形態(tài)及體外受精均正常，但受精第二天后，所有胚胎均出現(xiàn)發(fā)黑、萎縮、退化的現(xiàn)象。隨后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有相似表型的家族性患者（家系2）及一例具有更嚴(yán)重表型的散發(fā)患者：卵子取出后，未受精即表現(xiàn)為發(fā)黑、萎縮、退化（家系3）。當(dāng)時(shí)，無醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道過此疾病，也無人描述過，此疾病的致病原因及機(jī)制不得而知。
2015年，匡延平團(tuán)隊(duì)與桑慶、王磊團(tuán)隊(duì)著手開展研究。期間，西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心的師娟子教授也發(fā)現(xiàn)了一例類似的家族性患者（家系1）。當(dāng)時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)將此疾病命名為“卵子死亡”。
通過3年多的聯(lián)合攻關(guān)，研究人員在四個(gè)獨(dú)立家系中發(fā)現(xiàn)了PANX1存在不同的突變，此疾病符合孟德爾顯性遺傳特點(diǎn)，明確“卵子死亡”是一種新的孟德爾遺傳病。
PANX1為糖基化蛋白，隨后的細(xì)胞及卵子的系列功能實(shí)驗(yàn)證明：突變會(huì)改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關(guān)，表明卵子死亡亦屬于一種新的糖基化疾病。
通過對(duì)體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示：突變引起PANX1通道異常激活，加速了卵子內(nèi)部ATP釋放，導(dǎo)致疾病出現(xiàn)。試驗(yàn)中，四個(gè)PANX1點(diǎn)突變鼠的生育力均正常且無明顯表型，而PANX1在人卵中的表達(dá)卻顯著高于鼠卵，研究人員推測(cè)這可能是突變鼠無表型的原因。于是進(jìn)一步制作了在卵子特異表達(dá)的野生型及突變型PANX1過表達(dá)鼠模型。突變鼠模型表現(xiàn)為不孕，且準(zhǔn)確模擬出了卵子死亡的表型。
專家認(rèn)為，這項(xiàng)研究擴(kuò)展了對(duì)人類孟德爾疾病的認(rèn)知；揭示了人類卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著大量前所未知的新基因；同時(shí)，也為相關(guān)患者的遺傳咨詢及實(shí)現(xiàn)輔助生殖中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐奠定了基礎(chǔ)。
據(jù)悉，桑慶副研究員、匡延平教授、王磊教授為本論文通訊作者。復(fù)旦生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張治華、西北婦女兒童醫(yī)院師娟子教授，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院孫曉溪教授、上海九院輔助生殖科李斌、閆錚博士為共同第一作者。中科院神經(jīng)所竺淑佳團(tuán)隊(duì)，孫強(qiáng)研究員亦參與了此項(xiàng)研究。
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