骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為中國(guó)中老年人群的重要健康問題。調(diào)查顯示，中國(guó)50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，65歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)51.6%。雖然可以通過補(bǔ)鈣和維生素D等來(lái)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，而對(duì)于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者，藥物治療必不可少。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)和王明偉團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊(duì)以及美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jean-Pierre Vilardaga團(tuán)隊(duì)的合作研究成果應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)精準(zhǔn)解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor， PTH1R）與Gs蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其長(zhǎng)效激活狀態(tài)下的分子動(dòng)力學(xué)機(jī)制，為創(chuàng)制治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質(zhì)等疾病的新藥奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，相關(guān)成果4月12日發(fā)表于《科學(xué)》。
甲狀旁腺激素：打開“骨質(zhì)疏松癥治療”大門的一把“金鑰匙”
甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone， PTH）是一種典型的內(nèi)分泌激素，80多年前被確定為調(diào)節(jié)血鈣水平的關(guān)鍵因子，對(duì)維持機(jī)體離子穩(wěn)態(tài)和骨骼健全至關(guān)重要。
甲狀旁腺激素與在骨細(xì)胞和腎 臟細(xì)胞中高表達(dá)的B類G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）家族成員PTH1R特異性結(jié)合后，能激活下游信號(hào)通路。王明偉研究員用了一個(gè)形象的比喻，“PTH就像一把鑰匙，PTH1R就好比是一把鎖，能打開治療骨質(zhì)疏松癥的大門，進(jìn)而調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝，讓促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，抵抗破骨細(xì)胞作用，達(dá)到治療目的 ”。
“PTH1R是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥治療靶點(diǎn)，雖然目前已有相關(guān)藥物（PTH類似物，如特立帕肽Teriparatide acetate）應(yīng)用于臨床，但是非常昂貴，而且只能注射，不能口服。這也是我們下決心要攻克這個(gè)難關(guān)的重要原因，我們的目標(biāo)是創(chuàng)制口服的國(guó)產(chǎn)好藥。” 王明偉說。
冷凍電鏡技術(shù)：助力精準(zhǔn)“開鎖”
研究發(fā)現(xiàn)，金鑰匙——甲狀旁腺激素既能快速“開鎖”——激活受體，又可迅速“拔出”——離開受體，恰到好處地完成任務(wù)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)基于冷凍電鏡的拍照技術(shù)和一系列復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析。
一把鑰匙開一把鎖，再拔出……這些過程是動(dòng)態(tài)的，如何捕捉這些瞬間呢？張巖介紹，科研人員借助長(zhǎng)效激動(dòng)劑，延長(zhǎng)了“鑰匙”其在“鎖芯”上的停留時(shí)間；利用冷凍電鏡拍照。讓拍攝對(duì)象存在于溫度為零下180℃的一個(gè)溶液狀態(tài)的巨大的膜環(huán)境中，被凍住后拍照就順利多了。最后研究人員又通過精巧細(xì)致的三維分類技術(shù)捕捉到了高分辨率的三維空間結(jié)構(gòu)，揭示了“鑰匙開拔”的動(dòng)態(tài)過程。專家認(rèn)為，此項(xiàng)研究解析結(jié)構(gòu)的精度首屈一指。
“老中青”團(tuán)隊(duì)：各顯神通，屢敗屢戰(zhàn)
王明偉從2002年就開始研究致力于B類G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)、功能研究。介紹團(tuán)隊(duì)，王明偉如數(shù)家珍，他說，參與此次“戰(zhàn)役”的4個(gè)團(tuán)隊(duì)各有專長(zhǎng)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。“徐華強(qiáng)曾解析了PTH1R胞外區(qū)與多肽配體結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)；王明偉曾共同領(lǐng)導(dǎo)了跨膜區(qū)及全長(zhǎng)胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽-1受體晶體結(jié)構(gòu)的確定；張巖擅長(zhǎng)于應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)解析生物大分子的立體結(jié)構(gòu)；Jean-Pierre Vilardaga則是甲狀旁腺激素研究領(lǐng)域的翹楚。”
趙麗華是徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的副研究員，談及研究之路上的困難和艱辛，她坦言，曾因壓力大堅(jiān)持不住，掉了眼淚，是王明偉老師鼓勵(lì)自己堅(jiān)持到底。“感謝那份堅(jiān)持，才能看到今天山頂?shù)娘L(fēng)景。”
“我們趕上了一個(gè)好新時(shí)代，在新藥研發(fā)之路上寬容失敗。但是不能不戰(zhàn)自敗，科研之路要屢敗屢戰(zhàn)，我們才能有實(shí)現(xiàn)從跟跑到領(lǐng)跑的機(jī)會(huì)。” 王明偉說。
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