近日，《中國新聞周刊》對(duì)我國"超級(jí)真菌"--耳念珠菌的感染情況進(jìn)行了報(bào)道，據(jù)中國工程院院士、第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科廖萬清教授介紹："截至目前，中國已確認(rèn)18例超級(jí)真菌臨床感染病例。"由于超級(jí)真菌的高致死率（高達(dá)60%以上），該細(xì)菌感染備受各界關(guān)注。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）已經(jīng)將耳念珠菌列入"緊急威脅"名單，此外，英國、日本、印度等國的"超級(jí)真菌"控制形勢也非常嚴(yán)峻。并且，由于目前尚未有特效藥物，超五成的"超級(jí)真菌"感染者會(huì)在90天內(nèi)死亡，如此嚴(yán)峻的形勢，給我們制藥人提出了非常迫切的要求。
一．關(guān)于"超級(jí)真菌"--耳念珠菌
"超級(jí)真菌"的學(xué)名為耳念珠菌，該真菌最初于2009年在日本首次發(fā)現(xiàn)，此后迅速蔓延，目前已經(jīng)報(bào)道分離得到"超級(jí)真菌"的國家包括：北美洲（加拿大和美國）、南美洲（哥倫比亞、巴拿馬和委內(nèi)瑞拉）、歐洲（德國、法國、挪威、西班牙、英國、瑞士、俄羅斯、比利時(shí)和奧地利）、非洲（南非、肯尼亞）和亞洲（印度、以色列、日本、科威特、阿曼、巴基斯坦、韓國、中國、馬來西亞、沙特阿拉伯和阿拉伯聯(lián)合酋長國）。其中，奧地利、比利時(shí)、中國、馬來西亞、挪威、俄羅斯、瑞士以及阿拉伯聯(lián)合酋長國等眾多國家，可謂是席卷全球。
從危害來看，耳念珠菌能夠使患者血液、肺部、尿道、表傷口感染以及耳道等部位的感染。耳念珠菌感染的外部環(huán)境因素與其他致病念珠菌的感染相似，危險(xiǎn)因子包括：內(nèi)置導(dǎo)管（尿、中心靜脈、動(dòng)脈導(dǎo)管）、侵入性醫(yī)療操作（手術(shù)）和設(shè)備、呼吸器械的使用、長期住院、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者，持續(xù)使用廣譜抗真菌或抗生素治療或免疫抑制劑治療，以及合并有其他疾病如糖尿病和艾滋病患者等。了解這些，對(duì)耳念珠菌感染的預(yù)防有一定意義。
二．"超級(jí)真菌"藥敏及耐藥
迄今為止，我們尚未建立耳念珠菌的抑菌濃度( minimum inhibitory concentration，MIC)用藥標(biāo)準(zhǔn)，如果參考其他念珠菌的用藥標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果會(huì)發(fā)現(xiàn)幾乎所有菌株對(duì)氟康唑高度耐藥，半數(shù)以上對(duì)伏立康唑耐藥，1/3菌株對(duì)兩性霉素B耐藥(MIC≥2μg/mL)，少數(shù)菌株對(duì)棘白菌素也耐藥。有研究人員參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)( Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI)推薦的微量肉湯稀釋法測定90株耳念珠菌對(duì)常用抗真菌藥物的敏感性，結(jié)果顯示對(duì)氟康唑、兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和卡泊芬凈存在較高的MIC90值，分別為64、4、8和1 μg/mL（圖一）。
圖一 90株耳念珠菌對(duì)常用抗真菌藥物的體外敏感性
筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，對(duì)于耳念珠菌對(duì)抗真菌藥物耐藥機(jī)制目前仍然是一個(gè)謎，僅有一些零星報(bào)道指出其耐藥性可能是在抗真菌藥物選擇壓力下誘導(dǎo)快速突變而導(dǎo)致。
三．"超級(jí)真菌"的尷尬現(xiàn)狀：無藥可用
由于"超級(jí)真菌"對(duì)唑類、多烯類和棘白菌素類等主要抗真菌藥物均耐藥，給治療帶來了很大的困難。藥物研究人員在該方面也做了很大的努力，圖二顯示了2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均發(fā)表數(shù)量，由圖可見，近年來關(guān)于"超級(jí)真菌"的研究數(shù)量不斷攀升。
圖二 2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均發(fā)表數(shù)量
但不足的是，感染耳念珠菌的患者（多數(shù)不到90天的壽命）顯然等不到新藥的成功開發(fā)，僅有這些文章的發(fā)表是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。目前藥企報(bào)道的對(duì)耳念珠菌有效的藥物，像Viamet Pharmaceuticals旗下的VT-1598尚處于臨床前開發(fā)；默克旗下的SCY-078也尚處于臨床開發(fā)階段（一項(xiàng)針對(duì)30名耳念珠菌患者的臨床試驗(yàn)尚未完成）。
圖三 VT-1598及SCY-078結(jié)構(gòu)式
四．目前應(yīng)對(duì)措施及展望
在沒有特效藥物的情況下，的應(yīng)對(duì)措施就是預(yù)防；可以說，相對(duì)于美國的大量爆發(fā)，我國的預(yù)防做的還是相對(duì)完善的，但仍然可以從"超級(jí)細(xì)菌"的來源、發(fā)病機(jī)制等方面給著手，進(jìn)一步加強(qiáng)預(yù)防。其次，感染者在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的治療也是有必要的。
值得期待的是，從前面分析我們也可以看出，目前對(duì)于"超級(jí)真菌"的研究日益增多，相關(guān)藥物雖然進(jìn)展較為緩慢，但也已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床，SCY-078還獲得了FDA的孤兒藥認(rèn)證。因此，我們可以相信，針對(duì)"超級(jí)真菌"的藥物一定可以開發(fā)出來。當(dāng)然目前形勢的嚴(yán)峻性給我們制藥人提出了更高、更迫切的要求，讓我們一起努力，別讓患者等太久！
參考文獻(xiàn)：
1. 耳道念珠菌感染現(xiàn)狀與研究進(jìn)展，《中國真菌學(xué)雜志》，2018；
2. "超級(jí)真菌"耳念珠菌研究進(jìn)展，《菌物學(xué)報(bào)》，2018；
3. Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SCY-078 in Patients With Candidiasis Caused by Candida Auris (NCT03363841)；
4. 抗真菌藥物及其耐藥機(jī)制研究進(jìn)展；《生物技術(shù)通訊》，2018.
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動(dòng)態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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