類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的炎癥性自身免疫疾病，其中70%RA患者為中重度患者，一線治療主要是以甲氨蝶呤為主的抗風(fēng)濕藥（DMARD），用于減輕炎癥等癥狀。但有部分患者對DMARDs應(yīng)答不足或不耐受，生物制劑、JAK靶向藥成為新選擇。

       Nature預(yù)測的2019年RA藥物市場份額

       根據(jù)Nature預(yù)測，2019年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物市場規(guī)?？蛇_305億美元。按照目前上市產(chǎn)品份額、研發(fā)管線，可以把RA領(lǐng)域的公司分為三大梯隊。

       第一梯隊

       AbbVie、強生、安進、BMS、羅氏

       以上公司均有RA藥物上市，占據(jù)了不小的市場份額，并且研發(fā)管線中有新產(chǎn)品

       在TNFα抑制劑出現(xiàn)之前，RA患者并無太多的用藥選擇且生活質(zhì)量差，TNFα可謂是RA藥物開發(fā)史上最成功的靶點之一，也是艾伯維，輝瑞和強生等巨頭在RA市場的基礎(chǔ)。但隨著專利陸續(xù)過期，生物類似物的上市對這些老牌玩家的銷售額造成很大沖擊，巨頭們在RA領(lǐng)域的后續(xù)管線又會如何布局？

       艾伯維——后Humira時代，還看upadacitinib

       艾伯維基本主導(dǎo)了RA的市場。“藥王”Humira（阿達木單抗）于2002年在美國獲批，是第三個上市的TNF拮抗劑，目前Humira占RA市場大約1/4的份額。

       2018年，歐盟專利過期后已有5個Humira生物類似物正式上市。在美國，艾伯維與安進、三星生物、Mylan、Freseni Kabi、山德士（諾華）、Momenta、輝瑞7家公司達成專利和解，以確保生物類似物在2023年前不會上市。目前只有勃林格殷格翰尚未與艾伯維達成和解協(xié)議，并且在2018年宣布生物類似物板塊業(yè)務(wù)主攻美國市場，看來二者之間還會是一場酣戰(zhàn)。

       艾伯維在RA領(lǐng)域的下一個支柱性產(chǎn)品可能是JAK1抑制劑upadacitinib，該產(chǎn)品于今年2月向FDA提交了上市申請。III期SELECT-COMPARE研究結(jié)果顯示，upadacitinib組患者實現(xiàn)20%緩解（ACR20）的比例高于安慰劑組（71% vs.36%），且在一系列次要終點上療效優(yōu)于阿達木單抗（ACR50：45％vs 29％；ACR70：25% vs13%；臨床緩解率：29％ vs 18％）。同時，AbbVie還在進行BTK抑制劑與upadacitinib聯(lián)用的探索。

       艾伯維RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       強生——從TNF轉(zhuǎn)向IL-23/IL-17A

       強生通過開發(fā)第一、二代的TNFa抑制劑Remicade(英夫利昔單抗)和Simponi(戈利木單抗)奠定RA領(lǐng)域的巨頭地位。2011年默沙東通過與強生簽訂合作協(xié)議獲得這兩個產(chǎn)品在北美以外其他市場的分銷權(quán)。目前，英夫利昔單抗在歐洲市場的銷售額因為生物類似物的沖擊而大幅降低。

       Simponi上市時候面臨的競爭較為激烈，前有BMS上市3年的Orencia (阿巴西普)，后有UCB同年上市的Cimzia (塞妥珠單抗)，Simponi的競爭優(yōu)勢主要是皮下注射每月1次。

       強生的風(fēng)濕病管線因近年放棄了2個RA藥物（sirukumab和FR104），重心更傾向于銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎適應(yīng)癥的開發(fā)，所以重點放在IL-23/IL-17A通路生物制劑開發(fā)，也納入RA人群進行探索。

       強生RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       輝瑞——生物類似物和Tofacitinib

       Enbrel (依那西普)是第一個批準用于RA的TNF拮抗劑，安進和輝瑞分別2002年和2009年通過收購依那西普的原開發(fā)公司Immunex和惠氏，獲得了共同商業(yè)化權(quán)利，安進負責依那西普在美國和加拿大市場的銷售，而輝瑞負責依那西普在美國和加拿大以外地區(qū)的銷售。但依那西普歐盟專利已在2015年過期，2018年輝瑞公布的Enbrel銷售額只有安進負責的北美市場的一半。

       輝瑞在美國上市了第一個JAK抑制劑Xeljanz（托法替布）用于RA治療，但是這個藥物在歐盟的上市進程不順利，因為安全性問題被兩次拒絕，直到2017年3月才獲得批準。

       近期，托法替布治療RA長期有效安全性臨床結(jié)果顯示其安全性良好，4500例患者隨訪9.5年，僅有4%的患者因效果不佳而退出試驗，24%的患者因不良反應(yīng)退出。自從在2015年以170億美元收購Hospira后，生物類似物板塊成為輝瑞重要的業(yè)務(wù)之一，加上早期臨床的5個新藥，輝瑞還是能繼續(xù)保持在RA的市場份額。

       輝瑞RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       安進——老藥新用之RA適應(yīng)癥探索

       對安進來說比較幸運的是依那西普的美國專利到2028年才過期，短期內(nèi)免于生物類似物的沖擊。安進與第一三共合作的Pralia (denosumab)靶向RANKL通路，主要抑制破骨細胞的生成，最初批準于骨質(zhì)疏松和癌癥骨轉(zhuǎn)移，繼而在2017年被批準用于RA患者骨侵蝕。

       安進除了加入生物類似物的戰(zhàn)場外，早期管線中將兩個主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物也在納入RA患者進行探索，IL-2和ICOSLG/BAFF在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的表達和機制的發(fā)現(xiàn)都早于RA。

       安進RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       BMS——后續(xù)管線只看BTK抑制劑

       BMS在2005年成功上市了Orencia(阿巴西普)，單藥或與除NF拮抗劑以外的DMARDs聯(lián)用用于治療TNF拮抗劑不應(yīng)答的RA患者，進入了RA藥物市場。阿巴西普是首個通過靶向T細胞治療RA的生物制劑，通過抑制T細胞共刺激，抑制 TNFα、IFN-γ以及 IL-2 等炎癥因子的產(chǎn)生。

       Orencia避免了與TNF拮抗劑爭奪市場，憑借良好安全性、靜脈和皮下注射雙劑型等優(yōu)勢，上市后銷都力壓Cimzia和Actemra，并在2017年開始超過Simponi，但歐盟專利已在2017年過期，美國專利也將在2019年過期，BMS目前的RA管線中只有BTK抑制劑。

       BMS公司RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       羅氏——繼續(xù)依賴Actemra

       羅氏通過收購基因泰克而進入RA市場，Rituxan/MabThera(利妥昔單抗)雖被批準用于RA，但歐盟和美國專利已經(jīng)在2013年和2018年陸續(xù)過期，且收入來源主要為治療B細胞白血病，RA只占很少的一部分。所以目前羅氏RA的主要產(chǎn)品為Actemra (托珠單抗)，療效和安全性與TNF拮抗劑類似，RA管線中只有一個BTK抑制劑。

       羅氏RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       艾伯維和輝瑞在RA市場份額將會繼續(xù)穩(wěn)定增長，強生和安進能繼續(xù)維持市場份額，但有意轉(zhuǎn)向其他自身免疫疾病。第一梯隊中份額較少的BMS和羅氏未來RA市場則押寶在BTK抑制劑上，這個靶點在RA的開發(fā)比B細胞白血病緩慢和波折得多。BTK抑制劑除了可以通過抑制B細胞增殖和存活而抑制B細胞淋巴瘤惡化，還被認為具有抑制轉(zhuǎn)錄因子活化，減少炎癥因子釋放，有望緩解RA疾病進程的功能。

       首個探索RA的BTK抑制劑是新基的spebrutinib，但2016年其II期試驗沒有達到第4周ACR20的主要終點；去年禮來因poseltinib在II期試驗缺乏有效性，決定放棄開發(fā)這個從韓美買來的BTK抑制劑。目前默克的evobrutinib在IIb試驗中選擇僅納入對甲氨蝶呤應(yīng)答不足且未使用生物制劑治療的患者，比spebrutinib和poseltinib納入的人群（包括對甲氨蝶呤或TNF拮抗劑應(yīng)答不足的患者）更為嚴苛，而艾伯維則選擇加入upadacitinib與ABBV-105聯(lián)用于對傳統(tǒng)和生物DMARD應(yīng)答不足的患者。

       第二梯隊

       禮來、UCB、賽諾菲

       第二梯隊的公司均通過收購或合作成功上市一個產(chǎn)品而進入RA市場，但目前看基本無后續(xù)產(chǎn)品開發(fā)計劃。

       禮來——巴瑞替布撥云見日

       禮來的JAK抑制劑Olumiant (巴瑞替尼)是在美國上市用于RA的第二個JAK抑制劑，在美國市場銷售明顯低于托法替布,但因在2018年搶先其一個月在歐盟上市，銷售量方面領(lǐng)先約10%。

       在此之前，禮來嘗試進入RA市場的道路并不平坦，2013年初抗-BAFF單抗tabalumab在III期試驗和BTK抑制劑poseltinib先后宣告失敗，目前禮來沒有其他RA藥物的開發(fā)計劃。

       禮來RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       優(yōu)時比——塞妥珠單抗作為支撐

       與禮來類似的還有優(yōu)時比（UCB），憑借二代TNF拮抗劑Cimzia(certolizumab-pegol)在2009年打入RA市場，后續(xù)開發(fā)了一些產(chǎn)品但都不順，包括2012年停止抗IL-6單抗olokizumab開發(fā)計劃，并在2013年將其開發(fā)和商業(yè)化權(quán)授予R-Pharm，目前處于III其臨床試驗。

       優(yōu)時比2016年曾嘗試將IL-17A單抗Bimekizumab與Cimzi聯(lián)用于中重度RA患者，但由于未顯示療效而暫停研究。

       優(yōu)時比RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       賽諾菲——深耕IL-6抑制劑

       賽諾菲通過收購從Regeneron和Ablynx獲得兩個IL-6抑制劑，在Kevzara(sarilumab)上市之時又放棄了兩個晚期IL-6抑制劑項目的合作開發(fā)，分別是J&J和GSK的sirukumab 和Alder Pharmaceutical的clazakizumab，但RA市場留給IL-6抑制劑的空間已經(jīng)有限。

       Ablynx帶來的TNF-α 納米抗體Ozoralizumab目前處于II期臨床，優(yōu)勢在于增強TNFa靶向性和和延長藥物在體內(nèi)的半衰期，中國和日本開發(fā)和商業(yè)化分別在2014和2015年授予億騰醫(yī)藥和Taisho。

       賽諾菲RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       第3梯隊

       Gilead

       第3梯隊公司目前在RA領(lǐng)域尚無上市產(chǎn)品，但產(chǎn)品線中有布局。Gilead的JAK1 抑制劑Filgotinib可能會是第四個進入RA市場的JAK抑制劑，需要Gilead在市場推廣上下更多功夫了。

       Filgotinib最初在2012年由艾伯維與Galapagos聯(lián)合開發(fā)，但2015年艾伯維自家的ABT-494在兩項對甲氨蝶呤或一種TNF拮抗劑沒有應(yīng)答不足的RA患者試驗中獲得陽性結(jié)果，使得艾伯維放棄了合作。同年Gilead宣布投資20億美元與Galapagos合作開發(fā)Filgotinib。

       Filgotinib在代號為FINCH1和FINCH3的III期臨床試驗中達到主要終點。從已完成的臨床試驗結(jié)果來看，F(xiàn)ilgotinib比JAK抑制劑前輩們具有更好的安全性，特別是在嚴重感染和靜脈血栓方面更優(yōu)。Gilead另一個II期藥物為脾酪氨酸激酶抑制劑GS-9876，同時也開啟了GS-9876+ Filgotinib聯(lián)用于RA的試驗。

       GileadRA領(lǐng)域的產(chǎn)品進展

       結(jié)語

       RA治療藥物市場潛力巨大，也較為成熟。三大TNF拮抗劑黃金時代后，白介素崛起了一段時間，如今目光又轉(zhuǎn)向JAK抑制劑，加上生物類似物日漸激烈的的價格競爭，RA變成了各家想分但又不作為唯一賭注的市場。新進者以二三代產(chǎn)品躍躍欲試，而早期占據(jù)RA市場優(yōu)勢的公司開始轉(zhuǎn)向其他風(fēng)濕性疾病藥物的研發(fā)。

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