研究發(fā)現(xiàn)羅氏CEA-CD3雙抗藥物治療結(jié)直腸癌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-04-16

免疫療法已經(jīng)成為一種令人興奮的癌癥治療手段，然而僅適用于一小部分患者，目前還沒有被證實(shí)的辦法區(qū)分哪些人會(huì)受益于哪些人不會(huì)，也沒有辦法提高應(yīng)答者的數(shù)量。

腫瘤細(xì)胞可以通過改變它們表面的斑點(diǎn)(癌蛋白)，以及切斷細(xì)胞表面的一個(gè)關(guān)鍵分子，使新的免疫療法更難發(fā)現(xiàn)它們。

4月14日，一項(xiàng)發(fā)表在JournalforImmunotherapyofCancer上、由英國癌癥研究所、英國癌癥研究所NIHR生物醫(yī)學(xué)研究中心和皇家馬斯登共同資助的研究發(fā)現(xiàn)，通過評估實(shí)驗(yàn)室中生長的微型腫瘤(類器官)內(nèi)的分子變化，有望確定最有可能對新型免疫療法 -羅氏在研Cibisatamab(CEA-TCB)雙特異性抗體- 產(chǎn)生反應(yīng)的結(jié)直腸癌(CRC)活檢樣本。

此外，研究人員鑒定了可能與Cibisatamab聯(lián)合使用的現(xiàn)有藥物，使其對更多的患者有效。他們的發(fā)現(xiàn)可能有助于提高Cibisatamab的有效性，并為評估患者在實(shí)驗(yàn)室是否會(huì)對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)開辟了道路。

1、CEA - 有希望的結(jié)直腸癌靶點(diǎn)

結(jié)直腸癌(CRC)是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。自從采用抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和抗表皮生長因子(EGFR)靶向治療以來，轉(zhuǎn)移性CRC患者的總體生存中位數(shù)已增加到24個(gè)月以上。Trifluridine-tipiracil(TAS102)和多激酶抑制劑regorafenib是最近發(fā)展起來的第三種治療方案，但它們的生存益處很有限。因此，需要新的治療方法來進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)移性CRC患者的預(yù)后。

檢查點(diǎn)抑制劑可以顯著提高一些腫瘤類型的存活率，包括超突變微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)CRCs，但檢查點(diǎn)抑制劑在微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)CRCs中沒有活性。在MSICRCs中大量編碼新生抗原的突變被認(rèn)為可以促進(jìn)自發(fā)免疫反應(yīng)，細(xì)胞**CD8+T細(xì)胞浸潤增加，癌細(xì)胞通過上調(diào)PD-L1來抑制這種浸潤。

不幸的是，只有約5%的轉(zhuǎn)移性CRCs表現(xiàn)出MSI表型。因此，檢查點(diǎn)抑制劑的益處目前僅限于一小群CRC患者。

Cibisatamab(CEA-TCB)是一種T細(xì)胞雙特異性抗體，結(jié)合癌細(xì)胞上的癌胚抗原(CEA)和T細(xì)胞上的CD3。該結(jié)構(gòu)使得Cibisatamab的一只“手臂”附著在CEA上，這種分子存在于幾種類型的癌細(xì)胞表面，在腸癌中非常常見，因此被用來檢測這種疾病；另一只手臂拉過來，激活T細(xì)胞，促使其攻擊腫瘤。

T細(xì)胞重定向雙特異性抗體的一個(gè)主要優(yōu)勢是，它們可以獨(dú)立于新生抗原負(fù)載介導(dǎo)T細(xì)胞對癌細(xì)胞的識(shí)別。CEA在許多CRC細(xì)胞表面過表達(dá)，Cibisatamab是一種有前途的非高突變MSSCRCs免疫治療藥物。

Cibisatamab在T細(xì)胞上有1個(gè)CD3ε鏈的單結(jié)合位點(diǎn)和2個(gè)CEA結(jié)合位點(diǎn)(其調(diào)節(jié)對細(xì)胞表面CEA中高表達(dá)的癌細(xì)胞的結(jié)合親和力)。這避免了靶向具有低CEA表達(dá)水平的健康上皮細(xì)胞。通過與癌細(xì)胞表面上的CEA和T細(xì)胞上的CD3的結(jié)合引發(fā)T細(xì)胞活化，細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞**顆粒釋放。

I期試驗(yàn)顯示，至少兩種既往化療方案失敗的CEA表達(dá)轉(zhuǎn)移性CRC患者中，分別有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受單藥治療或聯(lián)合PD-L1抑制抗體治療后表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且放射學(xué)收縮。

基于這些結(jié)果，CEA是MSSCRC中用于免疫療法的最有希望的靶抗原之一。

2、跨越耐藥性，增強(qiáng)反應(yīng)

在上述劑量遞增試驗(yàn)中，盡管有些患者的治療劑量低于最終推薦劑量，但反應(yīng)率仍然表明，有一組腫瘤對治療具有耐藥性。

根據(jù)外周血單核細(xì)胞的體外殺傷實(shí)驗(yàn)，CEA的表達(dá)是Cibisatamab敏感性的主要決定因素，因?yàn)橹挥斜磉_(dá)中等至高CEA水平的細(xì)胞系才容易受到T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。相比之下，Cibisatamab的敏感性與CRC驅(qū)動(dòng)基因如APC、TP53、KRAS和BRAF的突變無關(guān)。

鑒于早期試驗(yàn)中有希望的結(jié)果，研究人員想找出一些CRC對治療產(chǎn)生耐藥性的原因，并找出使其對更多患者有效的方法。

最近開發(fā)的方案允許癌細(xì)胞的擴(kuò)增和長期繁殖，如來自CRC活檢的患者衍生的類器官(PDO)。與幾十年前建立的癌細(xì)胞系相比，PDOs能更好地代表患者腫瘤的生物學(xué)特性。所述癌細(xì)胞系通常在幾十年前建立，并且在長期培養(yǎng)期間經(jīng)歷了變化。此外，從患者身上快速生成模型系統(tǒng)的能力，使疾病階段和既往治療歷史能夠與臨床試驗(yàn)新藥物的患者相匹配。

該研究中，研究人員從8名CRC患者身上提取了活檢樣本，并利用ICR開發(fā)的一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室中培育出他們腫瘤的微型復(fù)制品-類器官。

CEA在患者衍生的CRC類器官中具有表達(dá)異質(zhì)性，重要的是，在DLD1或MKN-45細(xì)胞中不存在與PDO樣品中觀察到的相似的表達(dá)異質(zhì)性。這支持PDO比已建立的細(xì)胞系更好地代表CRC的分子異質(zhì)性的觀點(diǎn)。

研究小組發(fā)現(xiàn)有三組細(xì)胞——腫瘤中大多數(shù)癌細(xì)胞表面CEA水平高的細(xì)胞，大多數(shù)細(xì)胞表面CEA水平低的細(xì)胞，以及混合細(xì)胞。

在CEA水平較高的腫瘤中，Cibisatamab治療使其生長速度降低了96%，但在CEA水平較低的腫瘤中僅降低了20%，在CEA水平混合的腫瘤中降低了53%。

使用專門的設(shè)備，研究人員分離出具有高或低CEA水平的單個(gè)細(xì)胞，靜置一個(gè)月，然后重新生長成腫瘤。他們發(fā)現(xiàn)再生腫瘤中的CEA水平發(fā)生了變化，這表明細(xì)胞可以迅速切換到另一種狀態(tài)，并利用這種狀態(tài)來躲避免疫治療。

重要的是，通過仔細(xì)觀察在微型腫瘤中活躍的基因，他們發(fā)現(xiàn)表面CEA水平較低的腫瘤細(xì)胞在WNT信號(hào)通路中具有更強(qiáng)的活性。

WNT途徑靶向藥物-端錨聚合酶抑制劑和porcupine抑制劑治療CRC微型腫瘤可以用來逆轉(zhuǎn)這一過程，提高CEA水平，增強(qiáng)腫瘤對免疫療法的反應(yīng)。

3、總結(jié)

綜上，CEA表達(dá)異質(zhì)性在來自治療抗性轉(zhuǎn)移性CRC的類器官中是常見的，并且這在體外賦予Cibisatamab抗性。而這是否與Cibisatamab耐藥性相關(guān)，應(yīng)在臨床試驗(yàn)樣本中進(jìn)行研究。CEA的表達(dá)可以通過抑制WNT/β-連環(huán)蛋白途徑在藥理學(xué)上得到增強(qiáng)，這表明聯(lián)合治療有可能提高Cibisatamab的臨床療效。

參考出處：

https://www.icr.ac.uk/news-archive/cancers-change-spots-to-avoid-immunotherapy

https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0575-3

https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/cea-tcb.html

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