2019年4月11日，默沙東PD-1單抗Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）收獲一個重磅適應癥——批準用于PD-L1陽(TPS) ≥1%，EGFR-／ALK-非小細胞肺癌一線治療。該適應癥的獲批繼續(xù)強力夯實了可瑞達在肺癌尤其是非小細胞肺癌的優(yōu)勢地位，至此可瑞達在非小細胞肺癌適應癥上大獲全勝?？扇疬_憑借肺癌（非小細胞肺癌）一線療法的順利拓展建立起了強大的市場壁壘，后來者居上的機會越來越少，這也給可瑞達銷售業(yè)績增長注入強大的、持續(xù)的驅動力。

       表1 PD-(L)1抗體已上市/在審評中的重要肺癌適應癥

       備注：表格大小并不代表患者人群數(shù)量；Imfinzi 適應癥為stage III NSCLC。

       PD-(L)1抗體無疑給無驅動基因突變肺癌患者的治療帶來了突破性的創(chuàng)新療法，本文關注PD-(L)1抗體在肺癌適應癥開展的多項核心臨床試驗及關鍵OS/PFS數(shù)據(jù)，同時匯總PD-(L)1抗體肺癌相關適應癥上市審評進展。

       PD-(L)1抗體決戰(zhàn)肺癌：可瑞達大獲全勝

       非小細胞肺癌適應癥是PD-(L)1抗體的淘金地，能否在非小細胞肺癌一線療法中順利拓展很大程度上決定著藥物未來的市場預期，毫無疑問，可瑞達憑借肺癌（非小細胞肺癌）一線療法的順利拓展已經建立起強大的市場壁壘。

       表2 肺癌適應癥核心臨床試驗及其關鍵OS/PFS數(shù)據(jù)

       目前，可瑞達已經幾乎全部覆蓋無驅動基因（EGFR, ROS1,ALK等）突變肺癌患者，肺癌適應癥拓展歷程能夠明顯看出，可瑞達在肺癌一線適應癥上穩(wěn)扎穩(wěn)打，可瑞達單藥從TPS≥50% NSCLC患者開始，逐步擴展到TPS≥1%患者，可瑞達聯(lián)合化療從非鱗NSCLC逐步覆蓋鱗NSCLC患者。

       可瑞達廣泛期小細胞肺癌二線治療sBLA正在處于上市審評階段，PDUFA日期為2019年06月17日。另外值得注意的是，可瑞達廣泛期小細胞肺癌一線治療關鍵臨床試驗KEYNOTE-604（NCT03066778）仍在進行中，值得后續(xù)關注，這將是可瑞達肺癌收官之戰(zhàn)。

       表3 可瑞達已獲批/在審批中肺癌適應癥

       相比其他PD-(L)1抗體，可瑞達在肺癌適應癥上走得順風順水，目前可瑞達或是可瑞達聯(lián)合化療已經覆蓋所有非小細胞肺癌一線療法，可瑞達非小細胞肺癌一線的巨大成功建立起了巨大的市場壁壘。

       Opdivo：肺癌一線拓展之路困難重重

       Checkmate-026：不幸失敗

       起初，Opdivo希望憑借Checkmate-026一舉拿下PD-L1 ≥ 5%，但是臨床數(shù)據(jù)表明：Opdivo vs 化療，總生存期14.4個月 vs 13.2個月，無顯著性差異。

       后續(xù)的分析指出，Checkmate-026與Keynote-042/24有兩處是不同的：

       Opdivo的PD-L1表達量檢測是基于28-8 antibody，Keytruda是基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit；

       Checkmate-026試驗中，化療組中60%疾病進展患者接受了Opdivo治療，這無疑影響了評估結果。

       Checkmate-227: 腫瘤突變負荷仍飽受質疑

       Opdivo在肺癌一線療法中的拓展遠比不上Keytruda，現(xiàn)在更是被Tecentriq 壓制，Checkmate-227臨床試驗中包含3個部分：

       Part 1a: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo monotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors express PD-L1.

       Part 1b: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors do not express PD-L1 .

       Part 2: Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy,regardless of PD-L1 or tumor mutational burden status (TMB).

       Checkmate-227提出一個全新概念，腫瘤突變負荷，數(shù)據(jù)顯示高腫瘤突變負荷確實顯示出無進展生存期獲益，但是腫瘤突變負荷與臨床獲益的關聯(lián)性仍需進一步確認，主要有兩點：

       Opdivo+伊匹單抗組招募入組患者僅139例，與入組目標相去甚遠；

       低腫瘤突變負荷組TMB <10 mut/Mb，患者PFS獲益是相近的，Opdivo+伊匹單抗vs 化療，23% vs 22%。

       因此，EMA要求百時美施貴寶補充低腫瘤突變負荷組TMB <10 mut/Mb患者總生存期分析材料，同時FDA將Opdivo+伊匹單抗sBLA申請的PDUFA延長至2019年05月20日。

       Checkmate-227支持完成審批仍舊存在一定風險，但是即便Opdivo+伊匹單抗能夠順利收獲一線療法，Opdivo在肺癌一線中位置扔比較尷尬，尤其是患者腫瘤突變負荷的確定。后續(xù)百時美施貴寶開展的CheckMate- 9LA仍需關注。

       肺癌市場中可瑞達的唯一對手——Tecentriq

       Tecentriq成為目前市場上增長潛力和市場價值的PD-L1，已經接連收獲多個一線療法，包括廣泛期小細胞肺癌、非小細胞肺癌和三陰乳腺癌。

       IMpower150：Tecentriq三聯(lián)方案市場價值在難治性 NSCLC

       Tecentriq三聯(lián)方案憑借IMpower150優(yōu)秀數(shù)據(jù)獲批用于NSCLC一線，該方案開發(fā)當然是有延長貝伐珠單抗生命周期的考慮，同時，羅氏認為貝伐珠單抗的聯(lián)用能夠給EGFR/Alk+ 患者帶來臨床獲益，Tecentriq三聯(lián)方案雖然無法撼動Keytruda在肺癌市場的優(yōu)勢地位，但是該方案給難治性 NSCLC患者帶來新的選擇。

       參考資料：evaluate pharma

       Impower-131：OS能否達到臨床終點尚不確定

       PK Keynote-407，Tecentriq希望憑借Impower-131完成鱗NSCLC一線療法的拓展，最新數(shù)據(jù)顯示Tecentriq聯(lián)合化療能夠給患者帶來PFS收益，但并未顯示出優(yōu)于化療組的總生存期獲益，雖然最終結果仍待確認，但是OS顯著獲益的可能性很小。

       目前，Tecentriq聯(lián)合聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇，EGFR-/ALK-非鱗NSCLC，一線治療正處于上市審評階段，PDUFA日期為2019-09-02，該適應癥的順利獲批將進一步提升藥物市場價值。

       Imfinzi: 除了“太平洋風暴”，非小細胞肺癌一無所獲

       Imfinzi挖到了stage III非小細胞肺癌一塊寶，憑借PACIFIC優(yōu)秀數(shù)據(jù)市場業(yè)績高速增長，但是stage IV非小細胞肺癌的拓展卻不順利，重要3期臨床MYSTIC已經失?。ㄎ催_到PFS，OS臨床終點）。

       所以，接下來，Imfinzi 在stage IV非小細胞肺癌能否順利拓展，要看NEPTUNE和POSEIDON臨床數(shù)據(jù)，這兩項臨床試驗均會在2019年相繼公布，可以給予持續(xù)關注。

       Bavencio：PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa似乎更值得關注

       Bavencio (avelumab) 產品適應癥拓展節(jié)節(jié)敗退，這讓Bavencio黯然失色，JAVELIN Lung 200已經失敗。Bavencio能否抓住stage IV非小細胞肺癌中的最后稻草， JAVELIN Lung 100（NCT02576574）的臨床進展值得關注，輝瑞／默克集團對JAVELIN Lung 100試驗方案大修大補之后，JAVELIN Lung 100是否可以成功，是否能夠讓Bavencio有所轉機，筆者也不知道，且等2019年10月份公布的數(shù)據(jù)。

       由于Bavencio開發(fā)節(jié)節(jié)敗退，默克集團必須另謀出路，開發(fā)出了“升級版Bavencio”，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C）。bintrafusp alfa目前有兩項臨床非常值得期待，分別是NCT03631706和NCT03840902，分別選擇挑戰(zhàn)4期、3期非小細胞肺癌最強勁的兩個對手，一旦成功，bintrafusp alfa便一飛沖天。

       文章分析并未涉及到賽諾菲/再生元Libtayo(cemiplimab)，肺癌適應癥中已經公布的臨床數(shù)據(jù)中，毫無疑問，可瑞達已經幾近登頂，只剩小細胞肺癌一線最后一城。

       可瑞達的成功將會建立起強大的市場優(yōu)勢，這里的優(yōu)勢體現(xiàn)在醫(yī)師和患者用藥選擇以及確證的強大的真實世界數(shù)據(jù)，很多人也許注意到羅氏Impower-132，PD-L1陰性患者中仍有PFS獲益，但是未達到總生存期臨床終點，正如后期分析所講的，對照組疾病進展患者PD-(L)1抗體的使用是一個無法忽略的因素，這也是可瑞達市場優(yōu)勢的一個方面。

       無論如何，PD-(L)1抗體給千萬肺癌患者帶來突破性創(chuàng)新療法，同時中國國內拓益、達伯舒為代表的創(chuàng)新藥也脫穎而出，腫瘤免疫療法徹底革新了肺癌的治療。

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