惡性腫瘤黑色素瘤誰能將其完全“洗白”？

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作者：冥王星來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-04-18

黑色素瘤（melanoma）是源于表皮正常黑色素細(xì)胞或原有痣細(xì)胞的一種惡性腫瘤，該病起病隱襲、高度惡性、進(jìn)展迅速、預(yù)后極差，約占皮膚惡性腫瘤的1%左右。

早期黑色素瘤可通過手術(shù)切除治療。可是，一旦黑色素瘤發(fā)展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段。然而，對于晚期黑色素瘤，多年來藥物研發(fā)可謂停滯不前。

直到近幾年，譬如PD-1之類的新療法問世以來，黑色素瘤才有了被治愈的希望。根據(jù)整理，目前外企在研的8種PD-L1抑制劑，其均未在華開展臨床試驗(yàn)。而整理的國內(nèi)自主研發(fā)PD-L1抗體有13種，其中12種屬于中國一類新藥。

除了PD-1/PD-L1療法之外，CAR-T等療法亦加大對黑色素瘤的臨床試驗(yàn)，包括諾華在內(nèi)，目前有多家知名藥企在此臨床上都取得相當(dāng)?shù)耐黄?，例如目前CAR-T療法有了第三代，應(yīng)用較多的是白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤。

而在PD-1/PD-L1療法之前，CTLA-4抑制劑Yervoy (Ipilimumab)更是治療黑色素瘤的主要產(chǎn)品。根據(jù)該產(chǎn)品的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，Ipilimumab對于完全切除手術(shù)后存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的Ⅲ期黑色素瘤患者具有顯著效果。

而且值得一提的是Ipilimumab和PD-1抑制劑Opdivo的生產(chǎn)廠家均為BMS，這也顯示了該公司治療惡性腫瘤方面不俗的科研實(shí)力。

PD-1/PD-L1

黑色素瘤作為一種惡性度較高的腫瘤。在免疫治療出現(xiàn)之前，如果發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的整體5年生存率只有5%左右。所以對于PD-1/PD-L1治療黑色素瘤的效果業(yè)內(nèi)一直抱有很高的期待，作為當(dāng)前治療黑色素瘤最新的療法，目前國內(nèi)上市的PD-1/PD-L1產(chǎn)品包括默沙東的K藥（Keytruda）、BMS的O藥（Opdivo）以及兩款國產(chǎn)產(chǎn)品君實(shí)生物的拓益JS001以及信達(dá)生物的達(dá)伯舒IBI308。

治療效果方面，之前K藥和O藥在美國的臨床試驗(yàn)顯示，三期臨床數(shù)據(jù)顯示PD-1抗體針對晚期無藥可用的的皮膚黑色素瘤的有效率在30%-40%，五年生存率已經(jīng)達(dá)到了35%以上。另外，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy的五年生存率預(yù)計(jì)可以達(dá)到50%。

其中，默沙東的K藥（Keytruda）是第一款獲批用于晚期黑色素瘤二線療法的PD-1/PD-L1抑制劑，于2014年在美國上市，其適應(yīng)癥已經(jīng)從一開始的治療接受ipilimumab(伊匹單抗)療法后進(jìn)展的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，已經(jīng)擴(kuò)大到如今的包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗細(xì)胞癌，以及胃癌等在內(nèi)的9種癌癥類型。

2018年7月26日，該藥物在中國的上市申請正式獲批。成為繼百時美施貴寶Opdivo之后第2個正式在中國上市的PD-1/PD-L1單抗類藥物。用于治療經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，K藥2018年銷售額達(dá)到72億美元，而2017年的銷售額僅為38億美元。而BMS的O藥雖然研發(fā)比K藥晚，卻是第一款在華上市的PD-1/PD-L1產(chǎn)品，雖然之比K藥早一個多月。

實(shí)際上，O藥和K藥相繼在國內(nèi)獲批，得益于去年藥監(jiān)管理部門給予的重大醫(yī)療需求的創(chuàng)新治療藥物優(yōu)先審評的資格，使其能加速審批速度，從提交申請到獲批僅用短短五個多月。

直到后來兩家中國藥企信達(dá)生物和君實(shí)生物的PD-1/PD-L1產(chǎn)品也相繼獲批，再加上如恒瑞醫(yī)藥、麗珠醫(yī)藥、百濟(jì)神州等廠家的在研產(chǎn)品，至此國內(nèi)針對黑色素瘤的PD-1/PD-L1產(chǎn)品開始進(jìn)入百花齊放的狀態(tài)。

至2018年底，經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1藥物如下表：

其他療法

除了PD-1/PD-L1療法之外，對于黑色素瘤的其他治療手段亦開始出現(xiàn)，比如在免疫靶向治療方面，目前已經(jīng)上市的藥物包括CTLA-4抑制劑的BMS的產(chǎn)品Yervoy (Ipilimumab)。

Ipilimumab(易普利姆瑪單抗)是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，由BMS研發(fā)，于2011年3月25日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，2011年7月13日獲EMA批準(zhǔn)在歐盟上市，商品名為Yervoy?。用于治療手術(shù)不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

在一項(xiàng)III期臨床研究(MDX010-20)試驗(yàn)中，探索Ipilimumab聯(lián)合來源于黑色素瘤相關(guān)糖蛋白的HLA-A*0201限制性多肽**的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這是黑色素瘤治療史上首次有藥物獲得顯著的生存期延長的藥物，并因此Ipilimumab獲FDA批準(zhǔn)上市用于晚期黑色素瘤患者的治療。

據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012年-2016年，Ipilimumab的全球市場銷售額分別為6.73億美元、8.80億美元、12.46億美元、11.36億美元和14.03億美元。年增長率分別為30.8%、41.6%、-8.8%和23.5%。2015年受到PD-1O藥和K藥上市影響，市場受到一定的沖擊。

可以說，隨著O藥和K藥相繼在美國獲批，Yervoy面對這兩大勁敵，正在逐漸喪失市場優(yōu)勢。這也生動地表明，在競爭異常激烈的新藥市場上，即使是已經(jīng)占據(jù)市場絕對份額的產(chǎn)品，也會被居上的后來者頂替位置。

根據(jù)有關(guān)預(yù)測顯示，黑色素瘤到2035年新發(fā)病例達(dá)到191580例，絕對增長率達(dá)到47.7%。所以隨著市場空間的不斷擴(kuò)大，未來各家藥企的研發(fā)動力也在不斷增強(qiáng)，就像前文O藥和K藥挑戰(zhàn)Ipilimumab一樣，現(xiàn)在市場上的玩家也將面對后來者的不斷挑戰(zhàn)。

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