2019年肌營養(yǎng)不良協(xié)會（MDA）臨床與科學(xué)會議于4月14-17日在美國弗羅里達(dá)州奧蘭多市舉行。此次會議上，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的III期臨床研究STR1VE的中期數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示，與未治療自然史患者相比，Zolgensma治療后患者無事件生存期（EFS）延長，費城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分實現(xiàn)早期快速提高，取得了顯著的運(yùn)動里程碑成績。這些數(shù)據(jù)與關(guān)鍵性I期研究START中的數(shù)據(jù)一致。此外，來自STR1VE的首個人體生物分布個體病例研究數(shù)據(jù)顯示，Zolgensma成功地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中轉(zhuǎn)導(dǎo)了預(yù)期目標(biāo)（包括大腦和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元），并提供了與來自未受疾病影響個體的對照組織具有可比性的廣泛運(yùn)動神經(jīng)元生存蛋白（SMN）表達(dá)。額外的數(shù)據(jù)顯示，95%患者通過了Zolgensma臨床開發(fā)項目和管理準(zhǔn)入項目篩查，僅5%患者因AAV抗體滴度＞1:50被排除治療。此次會上公布的全部數(shù)據(jù)如下文所示：
——STR1VE研究的中期數(shù)據(jù)
STR1VE是一項正在進(jìn)行的、開放標(biāo)簽、單臂、單劑量、多中心研究，旨在評估Zolgensma一次靜脈輸注在基因治療時年齡小于6個月的1型SMA患者中的療效和安全性。該研究旨在招募盡可能廣泛的具有一個或兩個拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點突變的1型SMA患者。這些標(biāo)準(zhǔn)與入組START研究中的患者群體良好匹配，同時在探索性基礎(chǔ)上，潛在地為一些罕見的亞群提供治療。STR1VE研究預(yù)計將于2020年完成。
截止2018年9月27日，22例患者中有21例患者（95%）存活且無事件發(fā)生。中位年齡為9.5個月，在年齡≥10.5個月的7例患者中有6例（86%）存活且無事件發(fā)生。而未治療自然史患者中，50%的1型SMA嬰兒在10.5個月大時將無法存活或需要永久性通氣。
CHOP-INTEND評分在基因治療后一個月平均增加7.0分，在基因治療后3個月平均增加11.8分，反映運(yùn)動功能相對基線改善。這些數(shù)據(jù)與START研究中建議劑量隊列（隊列2）的CHOP-INTEND成績相似，該隊列在同一時間點平均增加9.8分和15.4分。CHOP-INTEND評分的早期快速提高似乎與最終的運(yùn)動里程碑成績相關(guān)。截至2018年9月27日（中位年齡9.4個月）有3例患者可以在沒有支撐的情況下坐立至少30秒；2018年12月31日（中位年齡12.5個月）時，8例患者可以達(dá)到相同的里程碑。
安全性觀察結(jié)果與START研究結(jié)果具有可比性。特別關(guān)注的不良事件，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計數(shù)減少和血小板減少，均短暫且沒有造成任何長期后遺癥。1例患者死于呼吸衰竭，被調(diào)查員和獨立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會認(rèn)為與治療無關(guān)，這例患者已表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動改善，輸注后5個月CHOP-INTEND評分相對基線增加27分。
——Zolgensma的生物分布
采用ddPCR、RT-PCR、免疫組化SMN蛋白染色分別評價了Zolgensma轉(zhuǎn)基因DNA、mRNA和SMN蛋白的生物分布。這些分析結(jié)果一致地表明，Zolgensma載體基因組、RNA轉(zhuǎn)錄本、SMN蛋白廣泛分布并在所有受檢器官中檢測到。在頸部、胸部、腰部和骶骨區(qū)域均檢測到Zolgensma載體基因組。相應(yīng)地，在這些脊髓區(qū)域的每一個區(qū)域，SMN蛋白在脊髓運(yùn)動神經(jīng)元中的表達(dá)水平與非1型SMA組織相似。在運(yùn)動皮質(zhì)層和髓質(zhì)層的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域也檢測到SMN蛋白表達(dá)。Zolgensma和非1型SMA組織與來自未治療1型SMA患者的組織存在明顯的不同。
對運(yùn)動神經(jīng)元標(biāo)志物膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的分析表明，治療患者組織中運(yùn)動神經(jīng)元豐富、大小和形狀正常。相反，未治療1型SMA患者組織中ChAT運(yùn)動神經(jīng)元染色稀疏，表明運(yùn)動神經(jīng)元生病和/或死亡。
這些人類數(shù)據(jù)支持了最初在小鼠和非人類靈長類動物模型的非人類非臨床研究中確定的作用機(jī)制，即單次靜脈輸注Zolgensma能夠恢復(fù)缺乏功能性SMN1基因的運(yùn)動神經(jīng)元中的SMN蛋白表達(dá)，從而解決SMA的根本原因。
——AAV9抗體數(shù)據(jù)
Zolgensma利用腺相關(guān)病毒血清型9（AAV9）引入SMN基因的一份功能性拷貝。AAV9是一種常見病毒，在人類中不易引起疾病，在年幼兒童中抗AAV9抗體發(fā)生率低，降低了對AAV9載體發(fā)生免疫反應(yīng)的幾率。因AAV9抗體滴度＞1:50，約5%（9/177）接受Zolgensma篩查的5歲以下患者被排除在整個臨床開發(fā)項目（包括靜脈和鞘內(nèi)給藥）和管理準(zhǔn)入項目之外。在篩查的這些患者中，迄今已有150多例患者接受了Zolgensma治療。
Zolgensma銷售前景直追渤健Spinraza
Avexis公司首席醫(yī)療官Olga Santiago博士表示，“這些STR1VE數(shù)據(jù)加強(qiáng)了在START研究中所觀察到的數(shù)據(jù)，包括在未治療疾病自然史中從未觀察到的延長生存期和運(yùn)動里程碑成績的趨勢。由于患者群體和基線特征與START研究非常匹配，這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步增強(qiáng)了證據(jù)基礎(chǔ)，支持將Zolgensma用于1型SMA治療。”
Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法，目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，預(yù)計2019年5月將收到審查結(jié)果；在日本和歐盟預(yù)計今年上半年和下半年收到審查結(jié)果?；赟TART研究的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，Zolgensma將大概率獲得美日歐三大市場批準(zhǔn)。目前，市面上僅有一款SMA療法，即渤健Spinraza，該藥是一種反義寡核苷酸類藥物，2016年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，上市一年即2017年銷售額達(dá)8.83億美元，2018年銷售額達(dá)17.24億美元。
Zolgensma和Spinraza的競爭備受業(yè)界關(guān)注。目前，Zolgensma僅申請了1型SMA，II、III型SMA申請預(yù)計今年晚些時候提交，而Spinraza獲批用于所有類型SMA。不過，Zolgensma僅需一次給藥，Spinraza則需每4個月一次鞘內(nèi)給藥。定價方面，諾華之前表示Zolgensma定價400萬美元/例患者具有合理性，該公司正在探索基于分期付款的支付模式，以鼓勵患者治療；Spinraza定價首年75萬美元、之后每年35萬美元。美國藥品定價監(jiān)督機(jī)構(gòu)ICER曾指出，這兩個藥物都能顯著改善SMA兒童患者的生活，但定價也都嚴(yán)重偏高，呼吁Zolgensma定價90-150萬美元，Spinraza首年價格應(yīng)削減至少86%（62萬美元）、之后每年應(yīng)在3.6-6.5萬美元。銷售前景方面，科睿唯安之前預(yù)測，Zolgensma在2023年銷售額將達(dá)到20.8億美元，Spinraza同期銷售將達(dá)到22.6億美元。
文章參考來源：
1、AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma? in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1
2、Novartis makes case for gene therapy Zolgensma in SMA
3、科睿唯安：2019年這7款藥最值得關(guān)注！
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