制藥公司通常會盡努力來延長藥品專利保護期來阻止仿制藥的上市，以獲得市場獨占權(quán)。Fiercepharma近日發(fā)布了一份2019年在美國失去獨占權(quán)的TOP10藥物名單，主要列舉了來自7家藥企的10個品種，他們當中在美國市場銷售收入者達到42.9億美元。

       從往年銷售收入來看，受影響的企業(yè)是腫瘤藥巨頭羅氏。為其貢獻巨大現(xiàn)金流的三款重要單抗Rituxan、Herceptin和Avastin皆在2019年面臨生物類似藥在美國上市的競爭挑戰(zhàn)，但生物類似藥能產(chǎn)生多大影響還有待觀察。

       不同于其他品種來自于外部的挑戰(zhàn)，吉利德自行斷臂求生，推出了丙肝藥Epclusa和Harvoni的授權(quán)仿制藥。除了兩款丙肝藥物之外，吉利德肺動脈高壓藥物 Letairis也將在美國失去獨占權(quán)，但這些競爭對手尚未露面。其心絞痛藥Ranexa也有可能在2019年面臨新的挑戰(zhàn)。

       NO.1 Rituxan（利妥昔單抗）

       利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。Rituxan于1997年首次在美國獲得批準，可治療的適應癥包括濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。

       羅氏原本預計Rituxan將在2018年迎來仿制藥上市，但直到2018年11月28日，F(xiàn)DA才批準首個利妥昔單抗類似物Celltrion/梯瓦聯(lián)合開發(fā)的Truxima（rituximab-abbs），至于具體上市時間，但具體上市時間梯瓦尚未對外披露。由于仿制藥上市時間和替代程度無法準確預測，羅氏尚未對Rituxan在美國銷售下滑態(tài)勢做出具體預期。

       不過從2018年的羅氏財報中，可以很明顯感受到生物類似藥上市對原研產(chǎn)品的影響。該品種2018年營收68.1億美元，其中美國增長增長4%，歐洲因為生物類似藥的沖擊銷售額下降了47％。

       Rituxan不僅將在美國面臨失去市場獨占權(quán)的風險，在我國市也將迎來仿制藥的挑戰(zhàn)。我國的首個利妥昔單抗類似物已經(jīng)于今年2月獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準（見：里程碑！中國首個生物類似藥正式獲批）。

       NO.2 Lyrica（普瑞巴林）

       普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，被FDA批準的適應癥包括糖尿病性周圍神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛（2004/12/30）、癲癇局部發(fā)作（2005/6/10）、纖維肌痛（2007/6/21）、脊髓損傷相關的神經(jīng)性疼痛（2012/6/20）。根據(jù)Evaluate提供的數(shù)據(jù)，自FDA批準該藥物以來，該藥物在美國創(chuàng)造的銷售額已超過300億美元。

       普瑞巴林的化合物專利和疼痛適應癥專利將在2018/12/30到期。但在兒科患者中測試后，輝瑞公司從FDA獲得了另外6個月市場獨占權(quán)至2019年6月30日。梯瓦、Mylan、山德士等企業(yè)已經(jīng)遞交了仿制藥申請。據(jù)專利知情人士透露，普瑞巴林的化合物專利仍在保護期內(nèi)且未進入中國；化合物治療疼痛的用途屆滿終止失效。

       盡管輝瑞面臨著Lyrica專利到期帶來的數(shù)十億美元收入損失。但該公司目前采用了“原研+仿制”并行的戰(zhàn)略。尤其是在對生物制品的仿制上，輝瑞走在了跨國藥企的前列。比如該公司早在2017年就推出了Remicade（原研強生公司）的第一個生物類似藥，并于2018年推出了Procrit/Epogen的紅細胞生成刺激劑Retacrit的生物仿制藥。該公司研發(fā)總裁Mikael Dolsten博士在2019JP摩根上更是豪言，輝瑞手握四種具有獲批潛力的“高價值生物仿制藥”。

       雖然相比于歐盟，美國的生物類似藥市場仍處于培育階段，，但不得不承認，輝瑞在促進仿制藥發(fā)展方面起到了積極作用。還記得前FDA局長曾經(jīng)怒斥原研公司為了保護利潤以各種“恐嚇”阻止患者選擇仿制藥的事情嗎？據(jù)外媒透露，就是因為輝瑞起訴了強生公司利用“反競爭”合同保護Remicade，并向FDA提交了一份請愿書（見：還“懟”生物類似藥嗎？FDA局長發(fā)推批評原研廠商）。

       去年11月30日，輝瑞宣布與AbbVie就阿達木單抗生物類似藥全球范圍的專利訴訟達成和解。根據(jù)協(xié)議，在歐洲市場，輝瑞的阿達木單抗生物類似藥獲得EMA批準后就可上市銷售。但是在美國市場，輝瑞需要2023年11月20日以后方可上市銷售阿達木單抗生物類似藥。

       NO.3 Herceptin（曲妥珠單抗）

       作為羅氏三駕馬車之一的曲妥珠單抗自上市以來為羅氏貢獻了超過1000億美元的營收。羅氏2018年財報披露Herceptin的銷售額下滑了16％。目前已經(jīng)有3種曲妥珠單抗生物類似藥獲得FDA批準，再加上該品種將在今年6月18日失去一項關鍵專利，可謂是危機重重。

       不過羅氏似乎早已就為Herceptin的面臨的生物類似藥競爭做好準備，在Herceptin推出后的第五年（2013年），便上市了靶向HER2的抗體偶聯(lián)物Kadcyla。不過該藥物上市多年，銷售遲遲未達到羅氏的預期，2018年銷售額也還不到10億瑞士法郎，但羅氏依舊希望Kadcyla能夠接過Herceptin的重任，并通過擴大適應癥來提升市場份額。年初公布的早期乳腺癌數(shù)據(jù)證明了這一點。

       2002年9月5日，曲妥珠單抗獲得CFDA批準進入中國。在國內(nèi)，三生國建參照2類新藥的標準，已經(jīng)遞交了上市申請。復宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進入了III期臨床研究，正在爭相成為首家獲批上市的產(chǎn)品。

       NO.4 Avastin（貝伐珠單抗）

       貝伐珠單抗是由羅氏開發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，于2004年2月26日和2005年1月12日相繼獲得FDA和EMA的批準。

       到目前為止，美國只批準了一種貝伐珠單抗生物類似藥，即在2017/9/24批準了由安進和艾爾建聯(lián)合開發(fā)的Mvasi (bevacizumab-awwb)，輝瑞，三星和Celltrion也在Avastin仿制產(chǎn)品競爭者之列。不過由于Amgen和羅氏之間的專利糾還沒有完全解決，Mvasi在美國市場的定價和上市時間都尚未確定。

       2010年2月26日，貝伐珠單抗進入中國市場。齊魯制藥（2018/8/15）和信達生物（2019/1/31）先后遞交了貝伐珠單抗生物類似藥上市申請，為該品種開發(fā)的第一梯隊（見：盤點 · 國內(nèi)貝伐珠單抗類似物最新研發(fā)進展）。

       由于其三大暢銷產(chǎn)品面臨較大的增長壓力，羅氏希望近年來新獲批的藥物可以再創(chuàng)銷售輝煌。主要看點藥物包括多發(fā)性硬化癥Ocrevus、血友病藥物Hemlibra、新型流感藥物Xofluza以及新一代抗癌藥物Perjeta和Kadcyla，甚至是PD-L1免疫療法Tecentriq。

       NO.5 Epclusa、Harvoni

       由于高額回扣以及強硬的支付方，吉利德在其丙肝藥物方面處境艱難，包括全基因型治療Epclusa和曾經(jīng)高飛的Harvoni。作為回應，該公司做出了驚人之舉——選擇在FDA批準后的幾年內(nèi)推出了針對自己原研的仿制藥。

       根據(jù)Evaluate的數(shù)據(jù)，Epclusa在2016年獲得了FDA批準，到目前為止在美國已經(jīng)產(chǎn)生了近90億美元。2018年Epclusa在美國的銷售收入為9.34億美元。Harvoni于2015年上市，次年達到了138.6億美元的銷售額。隨著丙肝的被治愈，該藥物的銷售連續(xù)下降，到2018年年銷售僅12.22億美元，其中美國銷售收入8.02億美元。

       吉利德Harvoni歷年銷售額（百萬美元）

       來源：醫(yī)藥魔方銷售數(shù)據(jù)庫

       吉利德正在以一種不尋常的解決方案來應對這種情況。該公司成立了一家名為Asegua Therapeutics的子公司，以每個品種24,000美元的定價授權(quán)推出Epclusa和Harvoni的仿制藥。由于其丙肝藥物原研近年來的價格已經(jīng)下跌了60％，因此仿制藥的價格也并沒有比原研便宜多少，但該公司高層原寄希望于通過增加銷量來增加銷售額。

       由于丙肝藥物的急劇下滑，吉利德不得不尋求其他方面的增長。比如在2017年以120億美元收購了風箏制藥公司，并獲得了其CAR-T藥物Yescarta，該產(chǎn)品2018年創(chuàng)造了2.64億美元的收入。今年3月1日，前羅氏制藥公司首席執(zhí)行官Dan O'Day擔任該公司首席執(zhí)行官，這被外界視作吉利德將尋求腫瘤學擴張的信號。

       NO.6 Sensipar(西那卡塞)

       Sensipar是一款鈣敏感受體激動劑，其核心專利已于2018年3月已經(jīng)到期，但由于難仿制，目前其已上市的仿制藥上還很少。2018年，Sensipar在美國的銷售額降至14.3億美元。目前，安進正在積極應對仿制藥沖擊，例如針對一些仿制藥企業(yè)進行專利訴訟。

       根據(jù)FDA橙皮書公布的內(nèi)容，Sensipar的其他專利將于2026年到期。安進在2018年財報中已經(jīng)考慮到2019年仿制版Sensipar上獲批對其業(yè)績的影響，報告稱仿制產(chǎn)品今年第四季度后出現(xiàn)的可能性為40％。

       除了Sensipar之外，該公司Neulasta、Epogen和Enbrel同樣也面臨著生物仿制藥競爭。諾華公司的Enbrel生物仿制藥已經(jīng)獲得FDA批準，商品名Erelzi。安進最近表示，針對Enbrel專利的訴訟將需要一段時間才能結(jié)束，因此目前尚不清楚何時仿制產(chǎn)品進入市場。

       NO.7 Advair(丙酸氟替卡松沙美特羅)

       GSK的Advair最終還是遇到了仿制藥競爭。Mylan開發(fā)的Wixela Inhub（氟替卡松/沙美特羅）是Advair的首個仿制藥，該品種于2019/1/30獲得FDA批準，并于2019/2/12正式上市。

       事實上，GSK早在2010年就失去了該藥的專利保護，然而因為沒有仿制藥的介入，2013年該品種依然為GSK帶來了52.7億英鎊銷售收入，2018年銷售額為24億英鎊。

       之所以專利過期多年后遲遲沒有仿制藥上市，一部分原因是Diskus吸入器技術(shù)難以復制，且該器械本身在2016年之前并未失去知識產(chǎn)權(quán)。即使在最后一項專利失效后，很多仿制藥制造商仍在為使它們的產(chǎn)品通過FDA審查絞盡腦汁。

       在今年1月獲準之前，Mylan也是經(jīng)歷了FDA多次拒絕和延期。2018年，F(xiàn)DA拒絕了來自Hikma和Vectura這對合作伙伴的拷貝產(chǎn)品，要求它們補做臨床研究。諾華最近對外稱預計2020年有望推出該品種的仿制產(chǎn)品。

       Wixela Inhub上市后，一位分析師預測它在今年將為Mylan帶來近2.5億美元銷售額，不過另一位分析師預計只有1.7億美元。

       NO.8 Restasis（環(huán)孢素）

       2017年，艾爾建為了保護Restasis的專利，將Restasis專利轉(zhuǎn)讓給美國一個原住民部落圣瑞吉斯莫霍克部落，再通過該部落將專利重新獨家授權(quán)艾爾建。這種“雕蟲小技”使該公司大受詬病，市場觀察人士迅速表示，在藥品定價成為頭條新聞之際，它給行業(yè)帶來了負面影響。

       根據(jù)去年4家連鎖藥房提起的一項訴訟，梯瓦、邁蘭、Amneal和其它幾家仿制藥制造商希望分享該品牌的銷售額。零售藥房起訴艾爾建采取“非法計劃”保護Restasis，稱該公司通過“失實陳述”使即將到期的專利繼續(xù)得到保護。原告稱，如果不是因為那些失實陳述和艾爾建的行為，仿制藥早在2014年5月就可推出。

       即使戰(zhàn)略面臨審查，艾爾建繼續(xù)為自己辯護，但遭遇了一系列失敗官司。例如Mylan在聯(lián)邦法院的案件中勝訴，使得Restasis專利無效。即便贏得了官司，仿制藥產(chǎn)商也很難確保FDA會批準仿制藥。不過，這種情況可能會很快就會改變，據(jù)悉，F(xiàn)DA裁決Mylan仿制藥的日期即將到來，并且很可能獲準。

       2018年該藥物為艾爾建貢獻了12億美元的銷售。

       NO.9 Letairis(安貝生坦)

       Letairis的重要專利今年到期，該藥在2007年被批準用于治療肺動脈高壓（PAH）。自去年一項專利到期以來，吉利德一直在為應對競爭做準備，但到目前為止，仿制藥制造商還沒有“破門而入”。

       Letairis一直是吉利德的重要銷售來源之一，去年該藥在美國的收入為9.43億美元。即使吉利德已經(jīng)為競爭做了準備，但形勢并不樂觀。為應對未來競爭，吉利德公司一直在支付高額回扣以確保處方數(shù)。

       Letairis、Epclusa和Harvoni并不是今年吉利德需要應對仿制藥挑戰(zhàn)的全部品牌產(chǎn)品。它的心絞痛藥物Ranexa（ranolazine，雷諾嗪）也失去了市場的獨占權(quán)。去年，它在美國的市場收入達到了7.58億美元。

       前文已經(jīng)提到，吉利德公司正通過并購和更換CEO來實現(xiàn)涅槃重生。Yescarta2018年2.64億美元收入遠遠不足以彌補業(yè)績損失。據(jù)知情人士透露，Letairis保護治療PAH的醫(yī)療用途，仍在保護期內(nèi)且未進入中國。

       NO.10 Suboxone film(丁丙 諾啡+納洛酮)

       總部位于英國的Indivior去年其Suboxone在美國的銷售額為7.90億美元，其中大部分來自Suboxone film（膜劑）。該產(chǎn)品用于治療阿 片類藥物成癮的患者，因為早期的片劑已遭遇仿制藥競爭，膜劑已成為Indivior業(yè)務的基石?，F(xiàn)在，Suboxone film也已面臨仿制藥沖擊。

       3月初，Indivior一場阻止Suboxone film的訴訟中失敗。在Indivior握有一紙禁令情況下，印度制藥企業(yè)Dr. Reddy“冒險”推出了其仿制藥。美國聯(lián)邦巡回上訴法院廢除了這項禁令，并在2月初否決了Indivior公司重新考慮的要求。

       盡管Indivior表示計劃向法院提出申訴。但在合法的努力下，幾家仿制藥公司相繼上市了各自的產(chǎn)品，Indivior也推出了自己的授權(quán)仿制藥。如今Indivior已經(jīng)制定了對付銷售損失的“應急計劃”。該公司希望將其支出重點放在Sublocade及其新型**分裂癥藥物Perseris（risperidone，利培酮長效注射劑）上。

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