為什么要做存放時間考察？
GMP要求所使用的原料、中間體粉末或顆粒、待包裝成品以及最終的成品均是在恰當(dāng)?shù)拇鎯l件下儲存的，因此，所選的存儲條件應(yīng)能確保原料、中間體或待包裝樣品的安全性（如有關(guān)物質(zhì)、微生物）、有效期（如含量），同時要保證這些非最終的產(chǎn)品在后續(xù)生產(chǎn)工序中能順利、穩(wěn)定的進(jìn)行下去，不影響后續(xù)生產(chǎn)工藝（這里是指已經(jīng)過驗證的、既定的生產(chǎn)工藝）。因此，若是非連續(xù)性生產(chǎn)的樣品，在生產(chǎn)之后與進(jìn)行下一步生產(chǎn)前的這個過渡期，應(yīng)確保存放時間是有效的，不會產(chǎn)生任何對質(zhì)量和工藝有影響的副作用。而這個時間的確定是需要數(shù)據(jù)來支持的，以支持我們的樣品存儲于這個時間內(nèi)不會對整個生產(chǎn)周期有影響。
什么時候建立存放時間考察？
存放周期（或時間）的考察研究應(yīng)在產(chǎn)品上市前就確定下來。它的研究過程可以在研發(fā)過程中的中試規(guī)?；蚍糯筮^程中進(jìn)行，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗證中進(jìn)行驗證確認(rèn)，也可以考慮從生產(chǎn)過程中的偏差調(diào)查中收集更多信息。此外，涉及工藝、設(shè)備、存貯條件、起始物料和包材發(fā)生變更的風(fēng)險評估，也應(yīng)包括是否需要對存放周期進(jìn)行研究。
我們可以借用一個完整的工藝流程圖來對整個生產(chǎn)過程進(jìn)行回顧審核，然后將生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工序根據(jù)是否需要特殊存貯和加工過程時間，以及環(huán)境和存貯條件是否存在潛在影響進(jìn)行劃分。一般而言，物料在生產(chǎn)周期中都會進(jìn)行停頓，接下來以常見的口服固體片劑為例，如圖所示：
圖：常見口服固體片劑的生產(chǎn)工藝圖及取樣點考慮
上圖口服片劑的生產(chǎn)工序，包括配料、（原輔料）過篩、預(yù)混合、制粒、干燥、加潤滑劑后的總混合、壓片、包衣，至最后的成品包裝。對于這個含有包衣的片劑生產(chǎn)，圖2中標(biāo)黃的部分可以考慮進(jìn)行存放周期考察，考察項目如下：
用于制粒的粘合劑：可考慮檢測項目包括微生物、外觀、粘度；
干燥后的干顆粒：可考慮檢測項目包括性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、LOD、水份含量、PSD、堆密度、振實密度、休止角；
加入潤滑劑后的混顆粒：可考慮檢測項目包括微生物檢測、LOD、BU、PSD、堆密度、振實密度；
壓片后的素片：可考慮檢測項目包括性狀、硬度、片厚、脆碎度、崩解時限、溶出度/溶出曲線、含量、有關(guān)物質(zhì)、劑量均勻度、微生物；
用于包衣的包衣液或包衣混懸液：可考慮檢測項目包括物理性狀、比重、粘度、沉積物、pH值、微生物；
包衣后的包衣片（未包裝）：可考慮檢測項目包括性狀、硬度、片厚、脆碎度、崩解時限、溶出度/溶出曲線、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分含量、微生物；
可參考的檢測項目及考察存放周期取樣點可參見下圖：
圖：口服固體片劑可參考的檢測項目及考察存放周期取樣點
待需要考察的檢測項目確定后，其可接受標(biāo)準(zhǔn)一般嚴(yán)于注冊標(biāo)準(zhǔn)，以保證物料更好地受控。對于某些樣品或產(chǎn)品，必要的時候也應(yīng)將微生物考察項列入其中。上圖中列出的考察點、考察時間及檢測項目并非強(qiáng)制性的內(nèi)容，僅供參考使用。
案例一：包衣液的hold-time study：
緩釋微丸在進(jìn)行緩釋層包衣時，因包衣周期較長，且包衣過程中包衣液需持續(xù)攪拌，因此包衣液的粘度對產(chǎn)品的最終釋放度起著非常重大的作用，為此，對包衣液的持續(xù)攪動做了一個hold-time study的考察，考察結(jié)果見下圖：
圖：包衣液hold-time考察
包衣液在配制好即0h時，粘度（25℃）為58mPa?s，此后在3h、6h、24h以及終點48h分別取樣檢測包衣液的粘度，從圖4的檢測數(shù)據(jù)可以看出，包衣液在持續(xù)攪拌48h的過程中，包衣液的粘度基本維持在55-58 mPa?s范圍，也就是說在持續(xù)攪拌的48h內(nèi)粘度未發(fā)生變化。這組數(shù)據(jù)即可用于生產(chǎn)工藝的可行性支持。
案例二：總混顆粒的hold-time study：
總混顆粒在總混完后，有時因車間排產(chǎn)情況，不會立即進(jìn)行壓片或填膠囊，企業(yè)可根據(jù)自身的生產(chǎn)經(jīng)驗及車間排產(chǎn)經(jīng)驗，對顆粒進(jìn)行存放周期驗證。如在某車間里，顆粒一般在混合完7天內(nèi)能確保進(jìn)行壓片（或有相關(guān)的內(nèi)部文件強(qiáng)制要求），那么可對顆粒存放7天或9天做一個存放周期的驗證，以確定總混物料在車間正常條件下存放7天或9天后仍可進(jìn)行后續(xù)工序的完成。
考察方法：取驗證批的一部分物料，把物料置于車間存放一定的周期；
考察項目：顆粒的形狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)；
取樣位置：顆粒表面下X厘米（有代表性的位置）；
接受標(biāo)準(zhǔn)：顆粒無結(jié)塊，水分符合要求，含量、有關(guān)物質(zhì)符合要求
同樣的，對于壓片完后的素片，若后續(xù)需包衣，但又不立即包裝，也可根據(jù)車間實際的生產(chǎn)經(jīng)驗進(jìn)行相應(yīng)存放周期考察，以確定素片在車間正常條件的存放周期內(nèi)仍可繼續(xù)用于后續(xù)工藝。考察項目可包括素片的外觀、水分、脆碎度、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解、溶出等，可接受標(biāo)準(zhǔn)為上述考察項均應(yīng)符合要求。
存放時間考察其它注意點
一般而言，可使用一個批次或多個批次的原料、中間體、待包裝樣品來確定他們的可存放時間。樣品存貯的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域或生產(chǎn)工序的條件相同，如素片在考察時可放在車間中間站中考察。進(jìn)行存放時間考察的包裝材料應(yīng)與實際生產(chǎn)中所用的包裝相同，例如，素片在進(jìn)行下一步工序前是放置于雙層聚乙烯袋中，那么考察時，素片應(yīng)是放在雙層聚乙烯袋中進(jìn)行研究的，而不是放在瓶子或其它容器中。
保存時間的研究應(yīng)基于其在生產(chǎn)中使用的原裝或模擬容器中物料的研究制訂，然后建立并遵守取樣計劃，以在不同時間間隔取樣檢測?？疾鞓悠吩跈z測時間點時所測的數(shù)據(jù)應(yīng)與起始數(shù)據(jù)（0天數(shù)據(jù)）進(jìn)行對比，通過最終結(jié)果的分析來預(yù)測樣品可接受的存放周期。
后記
本文所述的內(nèi)容主要是針對非無菌固體制劑的設(shè)計策略，而其中有些原理也可以應(yīng)用在其它劑型（如液體制劑、乳劑、軟膏劑等）。另外，本文所述的存放周期考察內(nèi)容，不適用于清潔驗證中的存放周期考察問題（如已清潔設(shè)備的存放周期考察），也不適用于原料藥和生物制劑生產(chǎn)過程中的存放周期考察。此外，本文所述hold-time考察也只是起一個引導(dǎo)性的作用，并非具體流程。而且最長保存時間的最終選擇應(yīng)有相應(yīng)的數(shù)據(jù)來支持，而不是靠其它的經(jīng)驗。
主要參考資料：
1.WHO 第992號技術(shù)報告 附錄4：保存時間研究通用指南
2.口服固體制劑GMP實施指南
3.QbD MR案例
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