最近，長期致力于“漸凍癥”治療與研究的北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任崔麗英接診了一名患者。“哥哥幾年前確診，弟弟出現(xiàn)癥狀后，這次老父親又帶著他來看病。”她在近日召開的香山科學(xué)會議第647次學(xué)術(shù)討論會上，向與會專家提到這個病例。
“這兩個患者都是50多歲發(fā)病，攜帶特定的基因突變，意味著有遺傳因素。那么，這個基因是如何起作用的？現(xiàn)有針對其他致病因素的藥物如何在這類患者身上發(fā)揮作用？同時我們還看到絕大部分‘散發(fā)’的案例，病因又是什么？中國和其他國家患者統(tǒng)計規(guī)律差異背后的原因是什么？”此次會議上，面對多位基礎(chǔ)研究者，崔麗英拋出了她心中的疑問。
作為臨床醫(yī)生，崔麗英不僅為患者的遭遇感到揪心，更期待對漸凍癥的病因和治療手段開展深入研究。
關(guān)注重大疾病
在科學(xué)家看來，學(xué)術(shù)上被稱為“肌萎縮側(cè)索硬化癥”（ALS）的漸凍癥屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，與衰老密不可分。
“研究和揭示衰老的本質(zhì)規(guī)律，不僅是生命科學(xué)的永恒主題，也是科學(xué)應(yīng)對老齡化、實現(xiàn)‘健康中國2030’戰(zhàn)略規(guī)劃的必要手段。”此次會議執(zhí)行主席、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授申勇在會議上表示。
近年來，神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病成為有關(guān)衰老研究關(guān)注的焦點。例如，圍繞阿爾茨海默氏癥（AD），其主要病理特征已被證實為一種名為“β-淀粉樣蛋白”沉積的斑塊和“tau蛋白”過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。
但近年來單獨針對這兩個靶點的藥物臨床試驗均以失敗告終，讓科學(xué)家轉(zhuǎn)向其他的因素。2018年6月，中科院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領(lǐng)團(tuán)隊研發(fā)的“甘露寡糖二酸（GV-971）”完成III期臨床研究，成為國際首個基于多靶點協(xié)同機制研發(fā)的AD新藥。
此外，北京天壇醫(yī)院副院長、神經(jīng)病學(xué)中心主任王擁軍在會議上指出：“近期研究提示血管因素與阿爾茨海默氏癥具有較強相關(guān)性。”臨床試驗已經(jīng)顯示，強化降壓治療降低了輕度認(rèn)知障礙與阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險。
在與會專家看來，盡管這些疾病在臨床和基礎(chǔ)研究上取得了不同的進(jìn)展，但其病因猶如一個黑箱，仍然成謎。
微觀機制有望打開“黑箱”
深入微觀層面的探索有望打開衰老和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的“黑箱”。
在分子層面，哈佛醫(yī)學(xué)院教授袁鈞瑛帶領(lǐng)團(tuán)隊圍繞細(xì)胞死亡的遺傳學(xué)機制開展研究，首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡基因，并定義了細(xì)胞壞死，逐漸成為衰老研究領(lǐng)域中重要的基礎(chǔ)研究方向之一。
圍繞表現(xiàn)為廣泛肌肉無力和萎縮的“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，袁鈞瑛團(tuán)隊則發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死調(diào)控分子RIPK1與這種疾病緊密相關(guān)，并且揭示了衰老與ALS發(fā)生之間的關(guān)系。“如果抑制這個基因的表達(dá)，則有望控制肌萎縮側(cè)索硬化癥。”作為此次會議執(zhí)行主席，袁鈞瑛在報告中介紹。
在表觀遺傳調(diào)控方面，近年來，會議執(zhí)行主席、中國工程院院士劉德培帶領(lǐng)團(tuán)隊圍繞組蛋白去乙?；搁_展研究，證實其與病理性心肌肥厚、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤以及壽命之間存在關(guān)聯(lián)。“這類物質(zhì)能夠通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與能量代謝影響壽命及衰老。”劉德培指出。
同時，細(xì)胞層面的機理也獲得科學(xué)家的高度關(guān)注。在專家們看來，溶酶體和線粒體等細(xì)胞器的變化可能蘊藏著細(xì)胞衰老的重要原因。“線粒體的早期變化可能是衰老的主要驅(qū)動因素之一。”南開大學(xué)教授陳佺提到。
期待開發(fā)單細(xì)胞新技術(shù)
與會專家指出，要洞察衰老過程中細(xì)胞乃至分子的變化，離不開新技術(shù)的發(fā)展。其中，用于“觀察”單個細(xì)胞的“單細(xì)胞技術(shù)”最受期待。
中科院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員張旭在會議報告中指出，針對單個神經(jīng)元，借助單細(xì)胞技術(shù)可以進(jìn)行DNA測序、甲基化測序、RNA測序等研究。
“其中，以單細(xì)胞RNA測序的進(jìn)展最為迅速。”張旭說，“這使我們能夠分析神經(jīng)元的細(xì)胞類型，篩選不同類群神經(jīng)元的代表性分子，檢測衰老過程中單個神經(jīng)元的基因表達(dá)變化等。”
目前，國際上大部分的研究都針對DNA、蛋白質(zhì)等大分子，對細(xì)胞內(nèi)超過2萬個化學(xué)小分子在衰老中扮演的角色仍然缺乏系統(tǒng)深入的研究。針對這一問題，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授熊偉帶領(lǐng)團(tuán)隊開發(fā)了單細(xì)胞化學(xué)小分子質(zhì)譜檢測技術(shù)。
與會專家認(rèn)為，圍繞衰老研究，應(yīng)針對當(dāng)前重大的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，凝練關(guān)鍵科學(xué)問題，深入開展分子、細(xì)胞、器官等不同層次的機制研究，這樣才有希望找到對抗衰老疾病的新靶點。
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