2018年在新藥獲批方面是創(chuàng)紀(jì)錄的一年，這一年有59款新藥獲得FDA批準(zhǔn)上市，其中不乏多款“first-in-class”的創(chuàng)新療法（占總數(shù)的34%）。在新藥獲批創(chuàng)紀(jì)錄的背后，生物醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)格局有哪些改變？創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)的來(lái)源在哪里？哪些因素能夠繼續(xù)推動(dòng)整個(gè)行業(yè)生產(chǎn)力的進(jìn)一步提高，縮短將突破性科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為改善患者生活的產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程？

       日前IQVIA人類(lèi)數(shù)據(jù)科學(xué)研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）發(fā)布了名為《The Changing Landscape of Research and Development》的研究報(bào)告。這款報(bào)告對(duì)健康醫(yī)療行業(yè)的創(chuàng)新，驅(qū)動(dòng)臨床開(kāi)發(fā)效率的因素等行業(yè)關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行了深入和詳細(xì)的報(bào)道。今天藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將和讀者分享這篇報(bào)道的精彩內(nèi)容。

       新興生物醫(yī)藥公司在創(chuàng)新藥物研發(fā)方面的重要作用

       報(bào)告指出，在2018年獲批的59款新藥中，大型醫(yī)藥公司遞交申請(qǐng)的藥物數(shù)目不到一半。而且，在獲批藥物中，64%的新藥最初的研發(fā)活動(dòng)起源于新興生物醫(yī)藥（emerging biopharma, EBP）公司。這些公司在最近一年全球年銷(xiāo)售額低于5億美元，研發(fā)投入低于2億美元。這些EBP公司不但啟動(dòng)了大部分獲批新藥的研發(fā)活動(dòng)，而且能夠?qū)⑵渲?6%的在研產(chǎn)品推動(dòng)到遞交新藥申請(qǐng)的階段。這意味著這些EBP公司不但對(duì)啟動(dòng)創(chuàng)新研發(fā)作出了重要的貢獻(xiàn)，而且具備將產(chǎn)品開(kāi)發(fā)推動(dòng)至遞交新藥申請(qǐng)的意愿和能力。

       新興生物醫(yī)藥公司擁有2018年獲批藥物中近2/3藥物的專(zhuān)利（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       從處于后期臨床研究的在研藥物研發(fā)管線數(shù)據(jù)來(lái)看，EBP公司進(jìn)行的后期研發(fā)項(xiàng)目占2018年所有后期研發(fā)項(xiàng)目的72%，與2008年（61%）相比顯著提高。這是因?yàn)檫@些公司在增長(zhǎng)速度最快的腫瘤學(xué)和孤兒藥領(lǐng)域最為活躍，并且獨(dú)自研發(fā)創(chuàng)新藥品的能力得到提高。

       新興生物醫(yī)藥公司占據(jù)超過(guò)70%在研藥物研發(fā)管線（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       而大型醫(yī)藥公司雖然在獲批藥物和在研藥物中的份額有所降低，但是它們也在增加創(chuàng)新研發(fā)方面的投入。2018年，大型醫(yī)藥公司的研發(fā)投入第一次超過(guò)了1000億美元，在過(guò)去5年里提高了32%。而這些對(duì)醫(yī)療創(chuàng)新的投入分布在更為廣泛的疾病領(lǐng)域和作用機(jī)制上。

       大型醫(yī)藥公司研發(fā)投入比2015年提高超過(guò)30%，首次超過(guò)1000億美元（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       后期臨床藥物研發(fā)管線健康成長(zhǎng)，下一代生物療法增長(zhǎng)迅猛

       這些EBP公司和大型醫(yī)藥公司對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療研發(fā)的投入帶來(lái)了后期臨床藥物研發(fā)管線的健康成長(zhǎng)。報(bào)告表示，處于2期臨床以后開(kāi)發(fā)階段的分子數(shù)目在2018年增加了11%， 達(dá)到2891種，在過(guò)去5年里增長(zhǎng)了39%。

       后期藥物研發(fā)管線持續(xù)擴(kuò)展，2018年擴(kuò)展11%（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       其中，腫瘤學(xué)在研藥物過(guò)去5年中增長(zhǎng)了63%，在2018年占所有后期在研藥物的29%。治療胃腸道疾病的療法在過(guò)去5年中增長(zhǎng)了42%。其中治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的后期在研藥物大幅度增長(zhǎng)，目前有32款后期NASH療法在研發(fā)管線中。治療克羅恩病（12款）和潰瘍性腸炎（9款）的后期在研藥物也有大幅度增長(zhǎng)。

       而以細(xì)胞療法，基因療法和核苷酸療法構(gòu)成的下一代生物療法（Next-Generation Biotherapeutics, NGB）雖然只占后期在研療法總數(shù)的10%，但是增長(zhǎng)速度驚人。NGB的總數(shù)從2015年的120個(gè)增長(zhǎng)到2018年的269個(gè)，漲幅超過(guò)。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的NGB達(dá)到98個(gè)，而治療眼科疾病的NGB達(dá)到了23個(gè)，其中包括多項(xiàng)治療視網(wǎng)膜色素變性和色盲的基因療法。

       下一代生物療法與2015年相比，在研療法數(shù)目翻倍（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       臨床開(kāi)發(fā)效率和成功率仍有待提高

       雖然從后期臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的數(shù)目和推廣創(chuàng)新治療手段的角度來(lái)看，生物醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)引擎仍然在強(qiáng)有力地驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新研究的發(fā)生，然而關(guān)于臨床研究時(shí)間和成功率的數(shù)據(jù)表明，臨床開(kāi)發(fā)的效率和生產(chǎn)力仍然有提高的空間。在研藥物從進(jìn)入1期臨床到最終獲得FDA回復(fù)的時(shí)間在過(guò)去10年中呈上升趨勢(shì)。在2018年，臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間達(dá)到了12.5年，比2017年增加了6個(gè)月。而且，進(jìn)入1期臨床開(kāi)發(fā)的在研產(chǎn)品最終成功遞交監(jiān)管申請(qǐng)的成功率從2017年的14.4%下降到2018年的11.4%。

       臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間呈上升趨勢(shì)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       從疾病類(lèi)型來(lái)看，治療罕見(jiàn)病和胃腸道疾病/NASH的在研療法臨床開(kāi)發(fā)成功率分別為26%和15%，是臨床開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的亮點(diǎn)。而治療其它類(lèi)型疾病的在研療法的成功率都在整體平均值以下。

       不同疾病領(lǐng)域臨床開(kāi)發(fā)成功率（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       那么，哪些因素可以讓臨床開(kāi)發(fā)更為有效，縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，提高開(kāi)發(fā)成功率？

       驅(qū)動(dòng)臨床開(kāi)發(fā)生產(chǎn)力的8大因素

       報(bào)告指出了影響臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，時(shí)間和成功率的8項(xiàng)關(guān)鍵性因素，這些因素有望在2.5-4年內(nèi)對(duì)臨床開(kāi)發(fā)的效率產(chǎn)生影響。

       數(shù)字健康/移動(dòng)技術(shù)的應(yīng)用

       數(shù)字健康技術(shù)包括移動(dòng)健康A(chǔ)pps，可佩戴傳感器，遠(yuǎn)程醫(yī)療等軟件工具。這些技術(shù)在臨床開(kāi)發(fā)領(lǐng)域正在得到越來(lái)越廣泛地應(yīng)用。它們能夠改善對(duì)藥物療效和安全性數(shù)據(jù)的獲取方式，幫助患者更簡(jiǎn)便地報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果，提高患者在接受臨床試驗(yàn)時(shí)的安全，加快患者入組并且減少臨床試驗(yàn)點(diǎn)的工作負(fù)擔(dān)。

       數(shù)字健康技術(shù)對(duì)臨床開(kāi)發(fā)的影響（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       對(duì)患者報(bào)告結(jié)果（Patient-Reported Outcomes）的重視

       在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，以患者中心，增強(qiáng)患者在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的參與正在成為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最新趨勢(shì)?；颊邎?bào)告結(jié)果（PROs）在臨床試驗(yàn)中的比重也日益增加。PROs能夠在臨床試驗(yàn)環(huán)境之外提供對(duì)藥物療效和安全性的更多信息，從PROs數(shù)據(jù)中獲得的信息也日漸得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，使用以患者為中心的試驗(yàn)終點(diǎn)可能縮短某些臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間。PROs還能夠提高患者的參與度，讓他們更有可能在臨床試驗(yàn)結(jié)束或藥物上市后，進(jìn)一步反饋對(duì)藥物療效和安全性的評(píng)估。

       真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用

       在過(guò)去5年里，隨著在真實(shí)世界醫(yī)護(hù)環(huán)境下獲得的大數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)和對(duì)這些數(shù)據(jù)越來(lái)越有效和深入的整理分析，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWE）在醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。從電子病歷、醫(yī)療保險(xiǎn)申報(bào)、疾病登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得的RWE能夠?qū)εR床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目產(chǎn)生多方面的影響。它們可以幫助設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)流程，幫助選擇臨床試驗(yàn)點(diǎn)和患者入組，協(xié)助創(chuàng)新臨床試驗(yàn)的可行性研究，成為臨床試驗(yàn)的虛擬對(duì)照組，以及為標(biāo)簽擴(kuò)展的批準(zhǔn)和藥物長(zhǎng)期療效等重要臨床問(wèn)題提供更多證據(jù)。

       使用預(yù)測(cè)性分析和人工智能

       人工智能（AI），機(jī)器學(xué)習(xí)和其它預(yù)測(cè)性分析科技的發(fā)展，讓研究人員能夠從大數(shù)據(jù)中發(fā)掘洞見(jiàn)，指導(dǎo)研發(fā)決策。與RWE相結(jié)合，AI和預(yù)測(cè)性分析獲得的洞見(jiàn)可以更好地優(yōu)化臨床試驗(yàn)流程的參數(shù)，提高研究的質(zhì)量和效率。它們能夠帶來(lái)的改善包括：生成可以被臨床試驗(yàn)檢測(cè)的新假說(shuō)；發(fā)現(xiàn)適合加入臨床試驗(yàn)的患者，從而加快入組速度；促進(jìn)對(duì)患者的細(xì)分，發(fā)現(xiàn)對(duì)特定患者群的療效等等。

       人工智能和預(yù)測(cè)性分析技術(shù)對(duì)臨床開(kāi)發(fā)的影響（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       在研藥物類(lèi)型的改變

       隨著基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)展和對(duì)疾病生物學(xué)的深入了解，在研藥物的類(lèi)型，作用機(jī)制，以及治療疾病的策略也發(fā)生了變化。例如，從緩解癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)檠泳徎蚪K止疾病進(jìn)展，以及更多新一代生物療法的出現(xiàn)。這些新藥物類(lèi)型預(yù)計(jì)將改善患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。它們對(duì)臨床開(kāi)發(fā)也有多方面的影響，包括：對(duì)藥物靶標(biāo)的效果更好，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)成功率提高；可以使用非傳統(tǒng)的開(kāi)發(fā)途徑，這些臨床試驗(yàn)的復(fù)雜度可能升高，但是試驗(yàn)時(shí)間可能縮短，例如某些治愈性基因療法可能只需要入組很少患者就可以獲批；新一代生物療法可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，例如CAR-T療法，基因療法的長(zhǎng)期安全性和療效數(shù)據(jù)；更多改變疾病進(jìn)展的療法可能會(huì)延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)時(shí)間或者改變臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

       生物標(biāo)志物檢測(cè)的應(yīng)用

       隨著對(duì)疾病機(jī)理和遺傳學(xué)的深入了解，研究人員對(duì)疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物的理解也日漸加深。生物標(biāo)志物可以用于標(biāo)志疾病的發(fā)展階段，發(fā)現(xiàn)疾病的亞型，對(duì)患者進(jìn)行細(xì)分。具有預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物讓精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用將改變患者入組的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)細(xì)分患者群，減少試驗(yàn)患者樣本數(shù)；通過(guò)選擇患者群，提高藥物療效并且降低副作用；讓包括籃子試驗(yàn)在內(nèi)的創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)成為可能；和促進(jìn)試驗(yàn)終點(diǎn)的現(xiàn)代化。

       監(jiān)管環(huán)境的變化

       無(wú)論是在美國(guó)、歐洲還是中國(guó)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的改革和監(jiān)管規(guī)則的改變都對(duì)臨床開(kāi)發(fā)的進(jìn)程有重大影響。在前FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士的領(lǐng)導(dǎo)下，美國(guó)FDA在促進(jìn)創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)和審評(píng)方面作出了重大的改進(jìn)。監(jiān)管政策的革新可以促進(jìn)創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床終點(diǎn)的使用；通過(guò)促進(jìn)生物標(biāo)志物和其它技術(shù)的使用，提高獲批幾率；協(xié)助加快藥物開(kāi)發(fā)；并加快在臨床試驗(yàn)中使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的進(jìn)程。

       利用預(yù)先篩選過(guò)的患者群/直接招募患者

       目前，不同公司和機(jī)構(gòu)擁有包含大量人群的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)中人群的多種生理和遺傳學(xué)特征已經(jīng)得到詳細(xì)的檢測(cè)。例如23andMe公司的數(shù)據(jù)庫(kù)中包含大量消費(fèi)者的基因組信息，這些消費(fèi)者允許他們的基因組信息被用于藥物開(kāi)發(fā)。利用這些已經(jīng)接受過(guò)預(yù)先篩選的患者群可以加快臨床開(kāi)發(fā)，他們可以協(xié)助患者入組，盡早完成入組目標(biāo)，對(duì)于罕見(jiàn)病來(lái)說(shuō)，找到患者是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。而使用這些患者群，直接招募患者可能加快治療罕見(jiàn)病的入組速度。

       根據(jù)IQVIA的報(bào)告，上述因素對(duì)臨床開(kāi)發(fā)的影響將在2.5-4年內(nèi)達(dá)到值。近期來(lái)說(shuō)，科學(xué)進(jìn)展帶來(lái)的療法類(lèi)型上的變化將對(duì)幾乎所有疾病領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)產(chǎn)生重大影響。在這8個(gè)因素中，生物標(biāo)志物的應(yīng)用預(yù)計(jì)將對(duì)臨床生產(chǎn)力產(chǎn)生的影響，有望在隨后5年里將臨床開(kāi)發(fā)效率提高34%，將臨床開(kāi)發(fā)成功率提高27%。

       生物標(biāo)志物的應(yīng)用對(duì)提高臨床開(kāi)發(fā)效率的影響（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，使用預(yù)先篩選過(guò)的患者群和生物標(biāo)志物可能將這一領(lǐng)域的生產(chǎn)力提高104%和71%！在今后5年中，腫瘤學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、罕見(jiàn)病和心血管疾病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)效率將得到幅度的提高。

       生物標(biāo)志物和使用預(yù)先篩選的患者群對(duì)不同疾病領(lǐng)域臨床開(kāi)發(fā)效率的影響（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       結(jié)語(yǔ)

       如今，人們對(duì)身體健康的需求越來(lái)越高，對(duì)醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)也有更高的期許。如何扶植創(chuàng)新，提高藥物研發(fā)效率是醫(yī)療健康生態(tài)圈中的每一個(gè)成員都需要面對(duì)的問(wèn)題。IQVIA的報(bào)告顯示了從新興醫(yī)藥公司到大型藥企，生態(tài)圈中不同成員在激發(fā)創(chuàng)新方面的努力和成果，也表明我們擁有進(jìn)一步改進(jìn)研發(fā)效率，提高藥物開(kāi)發(fā)成功率的工具。我們需要的是同心協(xié)力，限度地發(fā)揮文中列舉的8大因素改善臨床研發(fā)的效果。藥明康德也期待和生態(tài)圈的合作伙伴共同努力，將加快藥物研發(fā)從目標(biāo)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

       參考資料：

       [1] The Changing Landscape of Research and Development. Retrieved April 23, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development