P38抑制劑進(jìn)入罕見病

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-04-24

美國生物技術(shù)公司支點醫(yī)藥（Fulcrum）宣布獲得葛蘭素P38抑制劑losmapimod的全球開發(fā)權(quán)，該產(chǎn)品部分權(quán)益以支點股票形式支付給葛蘭素、葛蘭素還將獲得一定里程金和銷售提成。

新聞事件

美國生物技術(shù)公司支點醫(yī)藥（Fulcrum）宣布獲得葛蘭素P38抑制劑losmapimod的全球開發(fā)權(quán)，該產(chǎn)品部分權(quán)益以支點股票形式支付給葛蘭素、葛蘭素還將獲得一定里程金和銷售提成。支點將用這個產(chǎn)品治療一種叫做面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）的罕見肌肉疾病。因為losmapimod已經(jīng)做過大型三期臨床所以安全性已經(jīng)有足夠數(shù)據(jù)，支點將直接開始FSHD的二期臨床。支點還將獲得葛蘭素庫存的losmapimod原料和制劑。

藥源解析

FSHD是第三大肌肉疾病，全球每2萬人有一例這個疾病。FSHD是少見的所謂垃圾DNA變異引起的疾病。染色體的亞端粒體有一段叫做D4Z4的重復(fù)DNA序列可能部分缺失，如果缺失發(fā)生在D4Z4遠(yuǎn)端變異的染色體則會引起FSHD。原因是這雙重變化令染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化、導(dǎo)致一個叫做DUX4的基因表達(dá)失控，這個基因表達(dá)一個轉(zhuǎn)錄因子。不少激酶與DUX表達(dá)有關(guān)，p38是其中一個。支點發(fā)現(xiàn)多種已知p38抑制劑抑制DUX4的表達(dá)，所以希望losmapimod能夠通過抑制DUX4緩解甚至逆轉(zhuǎn)FSHD。

Losmapimod是選擇性p38alpha和beta亞型抑制劑，據(jù)報道在一個較小激酶組（100多個）至少顯示100倍的選擇性。Losmapimod已經(jīng)做過20幾個臨床試驗、包括幾個二期和一個叫做LATITUDE-TIMI60的急性冠脈綜合癥大型三期臨床，總的來說耐受性不錯、也沒有p38抑制劑常見的肝**。但LATITUDE-TIMI60的失敗這個產(chǎn)品信譽(yù)掃地，2015年該試驗第一階段的3503患者使用Losmapimod反而心血管風(fēng)險上升，這個探索性療效部分失敗令原計劃招募22000人的第二、三階段試驗失去根據(jù)。Losmapimod也進(jìn)行過COPD等其它炎癥相關(guān)臨床試驗，但均未能顯示足夠療效。

P38因為對很多細(xì)胞因子如TNF、IL1、IL6表達(dá)相關(guān)曾經(jīng)是制藥界最熱門的激酶靶點之一、主要作為抗炎藥物，p38抑制劑確實在模型系統(tǒng)降低這些細(xì)胞因子表達(dá)。遺憾的是雖然TNF、IL1、IL6抗體都有藥物上市，但p38抑制劑到目前為止尚未上市藥物。TNF抗體是一類自身免疫藥物，IL6抗體則是控制CAR-T療法細(xì)胞因子風(fēng)暴的功臣。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 不僅上市用于罕見關(guān)節(jié)炎，甚至顯示了心血管疾病預(yù)防療效，在一個叫做CANTOS的三期臨床降低心梗、中風(fēng)、心臟病死亡率。這說明通過抑制p38通路抗炎預(yù)防心血管疾病這個策略原則上是正確的，但p38本身未必是合適的節(jié)點。

根據(jù)這些教訓(xùn)即使Losmapimod確實降低DUX4的表達(dá)但能否有足夠療效也存在疑問。FSHD是個肌肉疾病，Losmapimod在肌肉組織的分布和清除動力學(xué)對安全窗口會有直接影響、因為p38是個廣泛表達(dá)的蛋白。Losmapimod如果成功競爭產(chǎn)品的進(jìn)入可能會比較迅速，因為庫存了幾公斤p38抑制劑的不止葛蘭素一家。當(dāng)然還是希望p38抑制劑能驀然回首找到燈火闌珊處的FSHD、不僅減輕這些患者的病痛，也不枉當(dāng)年制藥界對這個靶點的一片深情。

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