Cell：癌細(xì)胞“暗渡”PD-L1 遠(yuǎn)程解除免疫系統(tǒng)的“武裝”

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作者：杜姝來(lái)源：生物探索

2019-04-25

在人體免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞作為捍衛(wèi)健康的重要防線，對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和攻擊做出重要貢獻(xiàn)。而癌細(xì)胞為了躲避攻擊，在細(xì)胞表層會(huì)產(chǎn)生一種起著“隱形斗篷”作用的蛋白質(zhì)，即PD-L1，當(dāng)PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合后，T細(xì)胞則會(huì)將癌細(xì)胞錯(cuò)認(rèn)為正常細(xì)胞，幫助癌細(xì)胞躲過(guò)檢查，放任它在體內(nèi)擴(kuò)散。

免疫療法之所以能抗癌，其原理正是通過(guò)阻斷PD-L1或其受體PD-1起作用。當(dāng)PD-L1和PD-1之間的相互作用被阻斷時(shí)，腫瘤就會(huì)失去躲避免疫系統(tǒng)的能力，并且變得易受抗癌免疫攻擊。

此前已有研究證明中發(fā)現(xiàn)，如前列腺癌腫瘤等腫瘤，在免疫療法中對(duì)PD-L1抗體響應(yīng)率低下，并產(chǎn)生耐藥性。其原因在于，這些癌癥患者的腫瘤細(xì)胞中，PD-L1蛋白水平較低或者完全缺失。

4月4日，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Robert Blelloch教授及其團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上分享了最新研究成果。他們的研究顯示，前列腺癌腫瘤其實(shí)大量表達(dá)了PD-L1，但癌細(xì)胞并沒(méi)有將PD-L1展示在其細(xì)胞表面，而是通過(guò)被稱為外泌體的分子“貨船”將PD-L1偷渡出去。

這些PD-L1包裝的外泌體從癌細(xì)胞中萌芽，并通過(guò)淋巴系統(tǒng)或者血液流動(dòng)到達(dá)淋巴結(jié)，淋巴結(jié)正是免疫細(xì)胞被激活來(lái)產(chǎn)生抗體的重要防線。在那里，PD-L1蛋白充當(dāng)分子破壞者，遠(yuǎn)程解除免疫細(xì)胞的武裝，并防止它們定位腫瘤以發(fā)起抗癌攻擊。

這是一項(xiàng)極其重要的發(fā)現(xiàn)。外泌體PD-L1并不是抑制腫瘤表面的免疫反應(yīng)，而是在它們到達(dá)那里之前抑制免疫細(xì)胞。與癌細(xì)胞表層發(fā)現(xiàn)的PD-L1不同，外泌體PD-L1對(duì)現(xiàn)有的檢查點(diǎn)抑制劑具有明顯的抗藥性，但原因仍不明晰。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的泌尿?qū)W教授Robert Blelloch表示：之所以會(huì)想到研究外泌體，是因?yàn)橛^察到了一些奇怪的現(xiàn)象，例如，在一些耐藥性腫瘤中，盡管癌細(xì)胞PD-L1蛋白水平較低，但PA-L1mRNA水平非常高，此外，PD-L1蛋白實(shí)際上在某一時(shí)刻產(chǎn)生，且沒(méi)有被降解。

外泌體PD-L1阻礙免疫反應(yīng)

為了證明外泌體PD-L1負(fù)責(zé)賦予免疫隱身性，研究人員使用了對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的小鼠前列腺癌模型。當(dāng)他們將來(lái)自這些小鼠的癌細(xì)胞移植到健康小鼠體內(nèi)時(shí)，腫瘤迅速生長(zhǎng)。

但當(dāng)Robert Blelloch教授及其團(tuán)隊(duì)利用基因編輯CRISPR技術(shù)刪除外泌體產(chǎn)生所需的2個(gè)基因時(shí)，被編輯過(guò)的癌細(xì)胞無(wú)法在基因相同的健康小鼠體內(nèi)形成腫瘤。雖然被編輯和未被編輯的癌細(xì)胞都能產(chǎn)生PD-L1，但只有無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細(xì)胞才能夠在PD-L1被阻斷時(shí)被免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊。

在另一項(xiàng)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)中，將相同的CRISPR編輯的癌細(xì)胞移植到健康小鼠中，然后立即注射攜帶PD-L1的外泌體。由于無(wú)法產(chǎn)生外泌體，CRISPR編輯的癌細(xì)胞應(yīng)成為免疫系統(tǒng)的犧牲品。相反，注射的外泌體能夠代表癌癥中和免疫應(yīng)答，這使得外來(lái)體缺陷的癌細(xì)胞形成腫瘤。

Blelloch教授認(rèn)為，抑制外泌體釋放PD-L1將成為一種新的治療途徑，無(wú)論是單獨(dú)用藥，還是結(jié)合當(dāng)前的檢查點(diǎn)抑制劑，都將有望克服大部分患者對(duì)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

新的免疫療法

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)令人驚訝的結(jié)果。他們通過(guò)CRISPR編輯的缺乏外泌體的癌細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)能夠靶向通常對(duì)免疫攻擊耐藥的腫瘤。

研究中，Blelloch博士等首先將經(jīng)CRISPR編輯的無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細(xì)胞移植到正常小鼠體內(nèi)，然后等待90天。接著，他們將未經(jīng)編輯的可能具有免疫逃逸能力癌細(xì)胞移植到相同的小鼠體內(nèi)。

結(jié)果顯示，由CRISPR編輯的無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細(xì)胞不再被免疫系統(tǒng)忽視，免疫系統(tǒng)能夠?qū)@些先前無(wú)法被識(shí)別的癌細(xì)胞做出強(qiáng)有力的反應(yīng)，阻止癌細(xì)胞增殖。

同時(shí)，研究人員做出了進(jìn)一步的研究，將由CRISPR編輯過(guò)無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細(xì)胞和未被編輯的癌細(xì)胞同時(shí)被移植到同一只小鼠的不同部位后，他們?cè)俅误@訝發(fā)現(xiàn)，盡管兩種癌細(xì)胞是同時(shí)注射的，但被CRISPR編輯過(guò)的癌細(xì)胞占主導(dǎo)地位，它們能夠激活免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊，摧毀生長(zhǎng)在另一邊由未經(jīng)編輯的癌細(xì)胞發(fā)展而成的可能抵抗免疫反應(yīng)的腫瘤。

這一發(fā)現(xiàn)也許帶來(lái)一種新的免疫療法，即，將患者的癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因編輯，然后此回輸?shù)襟w內(nèi)，可以激活免疫系統(tǒng)攻擊具有免疫反應(yīng)耐藥性的癌癥。

參考資料：

[1]Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory

[2]CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity

[3]Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis

[4]Cancer exports molecular 'saboteurs' to remotely disarm immune system

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