1.我國(guó)藥品注冊(cè)優(yōu)先審評(píng)制度概況

       2017年12月21日原CFDA發(fā)布《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》(126號(hào)文 )，增加由國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心開展臨床試驗(yàn)并經(jīng)中心管理部門認(rèn)可的新藥、重大衛(wèi)生安全事件下強(qiáng)制許可的藥品優(yōu)先審評(píng)，同時(shí)廢止2016年19號(hào)文的制度內(nèi)容。

       1.1 適用藥品類型 上述文件重點(diǎn)從藥品注冊(cè)和臨床需求角度明確了申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的藥品范圍，并采用列舉的方式，減少了含糊字眼，類別擴(kuò)充至具有明顯臨床價(jià)值的藥品注冊(cè)申請(qǐng)、防治所列疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)、其他3大類共19項(xiàng)。

       表 1 優(yōu)先審評(píng)政策發(fā)布主體及內(nèi)容

       1.2 審評(píng)程序 要求按照《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審 批的意見》的規(guī)定，優(yōu)先審評(píng)程序包括申請(qǐng)、審核、審評(píng)三個(gè)階段，同時(shí)為了保證申請(qǐng)人與審評(píng)人員溝 通順暢，建立了與申請(qǐng)人的會(huì)議溝通機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)咨詢平臺(tái)。

       1.2.1 申請(qǐng)階段 按照原 CFDA《關(guān)于調(diào)整藥品注冊(cè)受理工作的公告》(2017年第134號(hào))的要求，普通審評(píng)程序中申請(qǐng)人可采取電子申報(bào)、郵寄或現(xiàn)場(chǎng)提交的方式提交申報(bào)資料，保證提交的紙質(zhì)文本和電子文檔內(nèi)容一致。優(yōu)先審評(píng)提交申請(qǐng)除了以上方式外，申請(qǐng)人可通過(guò)藥審中心網(wǎng)站“申請(qǐng)人之窗”、“優(yōu)先審評(píng) 審批申請(qǐng)”欄目提出優(yōu)先審評(píng)審批的申請(qǐng)[1]。

       1.2.2 審核階段 對(duì)申請(qǐng)人提交的優(yōu)先審評(píng)審批申請(qǐng)，藥審中心將及時(shí)組織專家審核論證。同意納入的品種，將在藥審中心網(wǎng)站“優(yōu)先審評(píng)公示”欄目中公示 5 日。公示期間如有異議，可在藥審中心網(wǎng)站“信息公開 --優(yōu)先審評(píng)公示 -- 擬優(yōu)先審評(píng)品種公示”欄目 下提出。藥審中心在 10 日內(nèi)另行組織論證后作出 決定并通知各相關(guān)方。已納入優(yōu)先審評(píng)審批的品種 將被特殊標(biāo)記為“優(yōu)先審評(píng)審批品種”。優(yōu)先審評(píng)擬納入品種公示程序在一定程度上提高了優(yōu)先審評(píng) 的公正性與公開性[2] 。

       表 2 優(yōu)先審評(píng)與普通程序申請(qǐng)、審核階段比較

       1.2.3 審評(píng)階段 優(yōu)先審評(píng)程序與普通程序在審評(píng)階段的不同主要表現(xiàn)在繞過(guò)積壓排隊(duì)，優(yōu)先配置審評(píng)資源；對(duì)審評(píng)節(jié)點(diǎn)提出審評(píng)時(shí)限；加大溝通交流支持，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)；部分藥品減少臨床或免做臨床；有條件批準(zhǔn)上市 ；關(guān)聯(lián)審評(píng) ；增加退出機(jī)制；兒童藥品接受境外數(shù)據(jù)等 [3] 。

       2.藥品優(yōu)先審評(píng)制度實(shí)施情況調(diào)研設(shè)計(jì)

       2.1 調(diào)研對(duì)象 調(diào)查共發(fā)放 26 份問(wèn)卷，包括 15 家民營(yíng)企業(yè)，6家合資企業(yè)，4 家外資企業(yè)，1 家科研單位，分布在 14個(gè)城市，回收率 。填寫專家來(lái)自醫(yī)藥企業(yè)注冊(cè)部門主管，對(duì)優(yōu)先審評(píng)制度及實(shí)際流程較為熟悉，能夠反映優(yōu)先審評(píng)政策真實(shí)的實(shí)施情況。

       2.2 調(diào)研內(nèi)容 優(yōu)先審評(píng)政策的出臺(tái)是為了加快具有臨床價(jià)值的新藥和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市，解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓的矛盾。受訪者都是從事一線注冊(cè)工作的專家，基于注冊(cè)申請(qǐng)人視角，分析現(xiàn)有藥品類型有沒(méi)有必要納入優(yōu)先審評(píng)，審評(píng)過(guò)程中是否能顯著縮短審評(píng)時(shí)間。

       2.2.1 優(yōu)先審評(píng)適用范圍 目前優(yōu)先審評(píng)審批的范圍共有 19 種：原 CFDA 在 126 號(hào)文規(guī)定將18種藥品類型納入優(yōu)先審評(píng)，以及藥品審評(píng)中心在《“首仿”品種實(shí)行優(yōu) 先審評(píng)評(píng)定的基本原則》( 征求意見稿 ) 中規(guī)定將符合條件的首仿藥納入優(yōu)先審評(píng)。

       在實(shí)施過(guò)程中，不同類別的優(yōu)先審評(píng)藥物申請(qǐng)數(shù)量差異巨大，甚至有部分種類的藥品無(wú)人申請(qǐng)， 這是否意味著優(yōu)先審評(píng)藥物范圍與企業(yè)實(shí)際注冊(cè)申報(bào)需求存在一定的差異？審評(píng)資源是有限的，這 19 類藥品通過(guò)優(yōu)先審評(píng)快速上市，必然會(huì)擠壓到其他藥品的審評(píng)時(shí)間。并且如果大量藥物納入優(yōu)先審評(píng)范圍會(huì)導(dǎo)致優(yōu)先審評(píng)通道堵塞，也會(huì)影響到其他優(yōu)先審評(píng)藥物的審評(píng)。因此本研究希望從注冊(cè)申請(qǐng)人的角度出發(fā)，調(diào)查目前的藥品類型是否有必要全都納入優(yōu)先審評(píng)，能否將范圍變得更具針對(duì)性。由于本調(diào)研開展較早，于 2017 年 11 月開始發(fā)放問(wèn)卷，因此問(wèn)卷中的優(yōu)先審評(píng)適用范圍包括 19 號(hào)文中 17 項(xiàng)藥品類型以及首仿藥，共 18 種。

       2.2.2 優(yōu)先審評(píng)審批流程 優(yōu)先審評(píng)審批是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)審評(píng)程序的加快，因此流程設(shè)計(jì)至關(guān)重要。如前文所述，目前優(yōu)先審評(píng)審批主要包括納入程序、溝通程序、審評(píng)程序等流程，該設(shè)計(jì)是否合理，在實(shí)踐中是否具有可操作性，是本次調(diào)研的主要內(nèi)容。

       3.藥品優(yōu)先審評(píng)制度實(shí)施情況調(diào)研結(jié)果

       3.1 優(yōu)先審評(píng)適用范圍調(diào)查情況為反映注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)優(yōu)先審評(píng)藥物類型的需求，接受調(diào)查的注冊(cè)從業(yè)人員對(duì) 18 種藥品類型納入優(yōu)先審評(píng)的必要性進(jìn)行打分，分值從 1 分到 5 分，對(duì)應(yīng)完全沒(méi)必要和非常有必要。結(jié)果見圖 1。

       圖 1 藥品納入優(yōu)先審評(píng)范圍的必要性選擇

       調(diào)查顯示，18 種藥物類型平均得分為 4.29 分， 其中防治艾滋病、惡性腫瘤等重大疾病藥品的優(yōu)先審評(píng)必要性，為仿制藥一致性評(píng)價(jià)、臨床自查核查工作 ( 最下方兩項(xiàng) ) 開辟通道的必要性。由此可見，在藥品注冊(cè)積壓已經(jīng)得到有效緩解的背景下，優(yōu)先審評(píng)藥品范圍應(yīng)當(dāng)回歸本源，重視藥品的臨床價(jià)值與臨床需求，加快臨床有需要品種上市。

       3.2 優(yōu)先審評(píng)審批流程調(diào)查情況優(yōu)先審評(píng)審批是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)審評(píng)程序的加快操作，因此流程設(shè)計(jì)至關(guān)重要。如前文所述，目前優(yōu)先審評(píng)審批主要包括納入程序、溝通程序和審評(píng)程序等流程，該設(shè)計(jì)是否合理，在實(shí)踐中是否具有可操作性，是本次調(diào)研的主要內(nèi)容。

       3.2.1 納入程序 126號(hào)文提出，申請(qǐng)人提交優(yōu)先審評(píng)審批申請(qǐng)后，藥審中心組織專家審核論證。審核通過(guò)的品種予以公示并征集異議反饋。審核未通過(guò)的品種僅公布審核結(jié)果與理由，不接受企業(yè)申訴。調(diào)研結(jié)果見圖2。

       調(diào)查結(jié)果正如上文所述，有兩家企業(yè)的品種曾被藥審中心駁回，理由是臨床優(yōu)勢(shì)或療效不明顯， 事后企業(yè)并無(wú)渠道與藥審中心溝通，進(jìn)行申訴。調(diào)查顯示，75%的企業(yè)希望品種被駁回后增加申訴程序，通過(guò)進(jìn)一步的溝通以避免因企業(yè)與政府的信息不對(duì)稱而延緩藥品上市進(jìn)度。

       圖2 駁回品種增加申訴程序的必要性

       3.2.2 溝通程序 溝通交流是藥品注冊(cè)申請(qǐng)人與藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)在藥物研發(fā)的里程碑階段就特定階段的重大決策、重要科學(xué)問(wèn)題、關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題等進(jìn)行充分討論，形成繼續(xù)推進(jìn)研究、中止研究和暫停研究等決策建議，從而化解研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要手段[4]。

       保障通暢、有效的溝通交流，一方面能夠盡可能地減少注冊(cè)過(guò)程中的信息不對(duì)稱，從而避免由信息不對(duì)稱導(dǎo)致的審批時(shí)的逆向選擇；另一方面，也可通過(guò)加強(qiáng)不同領(lǐng)域?qū)＜议g的溝通，為申請(qǐng)人和審批機(jī)構(gòu)進(jìn)一步的科學(xué)決策提供有效依據(jù)，進(jìn)而提高企業(yè)創(chuàng)新積極性。調(diào)研結(jié)果見圖3。

       圖3 申報(bào)人與藥品評(píng)審中心溝通情況

       調(diào)查顯示，37.5%的申報(bào)人與藥審中心沒(méi)有溝通，18.75%的申報(bào)人與藥審中心溝通過(guò)1次，12.5%的申報(bào)人與藥審中心溝通過(guò)2次，18.75%的申報(bào)人與藥審中心溝通過(guò)3次，溝通超過(guò)4次以上的申報(bào)人占12.5%。溝通方式上，只有三分之一的申報(bào)人通過(guò)面對(duì)面的方式與藥審中心交流，大多數(shù)溝通方式仍然以電話、網(wǎng)絡(luò)、書面為主。

       3.2.3 審評(píng)程序

       (1) 審評(píng)時(shí)間 優(yōu)先審評(píng)制度是在解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓的大背景下提出的，因此納入優(yōu)先審評(píng)品種從審評(píng)時(shí)限上的優(yōu)勢(shì)是可繞過(guò)積壓排隊(duì)直接進(jìn)行審評(píng)，大大加快審評(píng)進(jìn)程。

       此外，藥審中心還將優(yōu)先審評(píng)品種名單及時(shí)發(fā)送核查機(jī)構(gòu)與藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，通知優(yōu)先安排現(xiàn)場(chǎng)核查與樣品檢驗(yàn)。從實(shí)際審評(píng)時(shí)限看，所有優(yōu)先審評(píng)品種所用審評(píng)時(shí)限明顯少于相同序列標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)，基本上自納入優(yōu)先審評(píng)通道起2個(gè)月內(nèi)能夠完成技術(shù)審評(píng)[5]。

       調(diào)查結(jié)果顯示，86%的申請(qǐng)人認(rèn)為優(yōu)先審評(píng)顯著縮短了藥品注冊(cè)上市時(shí)間，僅有14%的申請(qǐng)人認(rèn)為注冊(cè)上市時(shí)間并無(wú)改善。

       (2) 審評(píng)人員 審評(píng)人員匱乏，是導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)積壓的重要原因之一。目前，藥品審評(píng)中心已通過(guò)改革用人機(jī)制，加大人員招聘規(guī)模，多途徑擴(kuò)增人力，從數(shù)量方面保障了審評(píng)工作的開展，但是藥審中心沒(méi)有獨(dú)立的優(yōu)先審評(píng)人員隊(duì)伍和審評(píng)資源。

       2016年12月6日，藥審中心發(fā)布《藥品審評(píng)項(xiàng)目管理辦法(征求意見稿)》，建立項(xiàng)目管理人制度，協(xié)調(diào)各崗位第一時(shí)間辦理優(yōu)先審評(píng)項(xiàng)目，按照注冊(cè)申請(qǐng)轉(zhuǎn)入藥審中心的時(shí)間順序優(yōu)先配置資源進(jìn)行審評(píng)。但是隨著優(yōu)先審評(píng)品種數(shù)量的增多，審評(píng)通道仍有可能會(huì)出現(xiàn)堵塞情況。

       調(diào)查結(jié)果顯示，46.67%的調(diào)查對(duì)象認(rèn)為優(yōu)先審評(píng)通道會(huì)面臨積壓?jiǎn)栴}。另外調(diào)查顯示有62.5%的調(diào)查對(duì)象認(rèn)為建立優(yōu)先審評(píng)藥物獨(dú)立審評(píng)團(tuán)隊(duì)非常有必要。見圖4。

       圖4 審評(píng)通道積壓可能性

       4.完善我國(guó)藥品優(yōu)先審評(píng)制度的建議

       4.1 法規(guī)完善 建議加強(qiáng)優(yōu)先審評(píng)配套的法規(guī)、細(xì)則和指南體系建設(shè)。具體而言，2016年藥品審評(píng)中心出臺(tái)規(guī)范性文件《“首仿”品種實(shí)行優(yōu)先審評(píng)評(píng)定的基本原則》(征求意見稿)，將部分符合條件的首仿藥納入優(yōu)先審評(píng)，但是在后續(xù)出臺(tái)的文件中并沒(méi)有提及此類內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)明確政策依據(jù)以及完善配套措施。與之類似，2016年藥品審評(píng)中心出臺(tái)《實(shí)施優(yōu)先審評(píng)如何確定申請(qǐng)人的原則》，發(fā)文至今也還停留在征求意見階段,應(yīng)及時(shí)出臺(tái)最終文件并加以實(shí)施。此外，針對(duì)在公共健康受到重大威脅情況下,對(duì)取得實(shí)施強(qiáng)制許可的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，予以優(yōu)先審評(píng)審批的具體程序及工作要求，國(guó)家衛(wèi)生管理部門應(yīng)會(huì)同有關(guān)部門盡快出臺(tái)具體規(guī)定。

       4.2 藥品類型與標(biāo)準(zhǔn) 隨著藥品注冊(cè)積壓?jiǎn)栴}的不斷解決，建議從臨床需求和臨床價(jià)值的角度對(duì)優(yōu)先審評(píng)模式適用范圍分類標(biāo)準(zhǔn)重新梳理。一些特定時(shí)期的納入優(yōu)先審評(píng)的類型，在完成歷史使命后，再予以調(diào)整。如在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報(bào)的補(bǔ)充申請(qǐng)：列入《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》的自查核查項(xiàng)目，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回并改為按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報(bào)的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)等藥品類別。應(yīng)當(dāng)加快臨床有需要品種上市，將需要優(yōu)先的品種保留在優(yōu)先審評(píng)通道中。并且，對(duì)于需要優(yōu)先的品種類別，應(yīng)進(jìn)一步做出細(xì)化和解釋說(shuō)明。如老年人特有和多發(fā)疾病的藥品也需要出臺(tái)官方的文件說(shuō)明，明確標(biāo)準(zhǔn)和范圍，將不符合要求的申請(qǐng)，排除在通道之外。

       4.3 審評(píng)程序 建議在審評(píng)程序中增加申訴程序、救濟(jì)程序?yàn)楸ＷC審評(píng)結(jié)果的公正性，應(yīng)在企業(yè)品種被駁回之后增加申訴、救濟(jì)程序，給予企業(yè)更多話語(yǔ)權(quán)的同時(shí)讓企業(yè)了解品種不能優(yōu)先審評(píng)的理由，提高企業(yè)下一次申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的成功幾率。其次完善優(yōu)先審評(píng)溝通程序，一方面應(yīng)建立全流程溝通機(jī)制，在藥品優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，即由藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)制定與申請(qǐng)者完整的溝通計(jì)劃及后續(xù)會(huì)議安排，列入計(jì)劃的可直接按時(shí)間節(jié)點(diǎn)溝通，無(wú)需再申請(qǐng)審批。另一方面修訂完善《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》，明確以問(wèn)題為導(dǎo)向，規(guī)定常規(guī)節(jié)點(diǎn)交流內(nèi)容、申請(qǐng)和駁回事項(xiàng)、豐富溝通形式，使溝通雙方都事前有準(zhǔn)備地進(jìn)行溝通。

       4.4 審評(píng)資源 審評(píng)人員匱乏，是導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)積壓的重要原因之一。隨著藥審中心人員規(guī)模的擴(kuò)大，在做好制度頂層設(shè)計(jì)的同時(shí)應(yīng)配備充足的人力整體推進(jìn)落實(shí)并不斷完善提高各項(xiàng)工作制度。建議在擴(kuò)大審評(píng)人才隊(duì)伍的同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)審評(píng)人才的培訓(xùn)與建設(shè)。同時(shí)對(duì)優(yōu)先審評(píng)分配單獨(dú)的審評(píng)專家團(tuán)隊(duì)，才能保障優(yōu)先審評(píng)通道的暢通。在設(shè)立不同藥品類別不同優(yōu)先級(jí)別的基礎(chǔ)上，對(duì)于更加復(fù)雜及風(fēng)險(xiǎn)更大的藥品審評(píng)，分配更加有資歷的專家專家進(jìn)行審評(píng)，例如有條件審評(píng)以及突發(fā)事件藥品的審評(píng)。

       參考文獻(xiàn)：

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       [3] 馮媛媛, 楊悅．我國(guó)藥品優(yōu)先審評(píng)制度的實(shí)施情況及建議[J]．中國(guó)藥房, 2018, 29(15): 2026-2031．

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