新聞事件
今天吉利德科學(xué)宣布其NASH在研藥物、ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）在第二個三期臨床錯過一級終點（NASH無惡化至少改善一級纖維化），用藥48周未能擊敗安慰劑。這個叫做STELLAR-3的試驗招募802位F3階段NASH患者，比較兩個劑量的selonsertib和安慰劑對纖維化的影響。結(jié)果用藥48周18毫克組有9.3%、6毫克組有12.1%、安慰劑組有13.2%患者至少改善一級纖維化，雖然用藥組數(shù)字上不敵安慰劑但未達(dá)到統(tǒng)計限制、但肯定沒有擊敗安慰劑。因投資者普遍看衰這個試驗，今天吉利德股票反而有小幅上揚，估計因為受此重創(chuàng)吉利德不會在這個產(chǎn)品上繼續(xù)燒錢了。
藥源解析
但現(xiàn)在selonsertib還有一個與FXR激動劑cilofexor、ACC2抑制劑firsocostat的三藥組合療法在二期臨床中，這個叫做ATALS的試驗今年年底將出結(jié)果。兩周前在國際肝病年會上公布的cilofexor/firsocosta的組合二期臨床效果一般，加上這個selonsertib效果不大可能有太大改善。事實上Selonsertib在二期臨床發(fā)現(xiàn)能輕微增加肝脂肪水平，所以還可能會幫倒忙。此前selonsertib在更嚴(yán)重患者（F4階段）的STELLAR-4三期臨床試驗已經(jīng)失敗，造就了第一個失敗NASH三期臨床試驗。
ASK1全名為細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶，可以激活JNK、P38等關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白誘發(fā)炎癥和纖維化。雖然臨床前模型中能抑制p38、JNK通路活性、改善組織纖維化，但在二期臨床中表現(xiàn)欠佳，在腎纖維化、肺動脈高血壓試驗中徹底失敗。改善纖維化是個比較大的技術(shù)障礙，所以奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）盡管副作用不小但能比安慰劑翻倍改善一級纖維化患者比例是個重要進(jìn)步。吉利德在NASH的布局非常全面，除了上面提到的這三個機理去年年底從Scholar Rock買了三個TGFbeta抗體，幾天前聯(lián)手機器學(xué)習(xí)初創(chuàng)公司Insitro開發(fā)NASH新藥。
吉利德曾是最耀眼的生物技術(shù)公司，當(dāng)年Sovaldi如日中天、CEO John Martin暢談吉利德成功之道時說關(guān)鍵是對技術(shù)的重視。他們層的三個人都可以看懂化學(xué)結(jié)構(gòu)、理解藥物和酶的相互作用以及藥物的科學(xué)基礎(chǔ)。這些技能盡管重要但并沒能支持吉利德持續(xù)發(fā)展，Sovaldi市場在諸多競爭對手快速進(jìn)入和病人被治愈后迅速萎縮。投資者因此一直要求吉利德明確后續(xù)手段，主要是催促他們趕緊收購可以維持增長的晚期產(chǎn)品。但吉利德在去年收購Kite之前一直缺乏足夠魄力，即使Kite也沒有馬上能產(chǎn)生大量現(xiàn)金流的產(chǎn)品。Yescarta雖然創(chuàng)新程度極高但銷售量極低，年初吉利德又終止了BCMA CAR-T療法Kite585的開發(fā)。大藥廠經(jīng)常被嘲笑縮手縮腳不如生物技術(shù)公司膽大，但其實這是維持大體量持續(xù)發(fā)展的一個必要措施。有些生物技術(shù)公司規(guī)模很大后仍留戀初創(chuàng)企業(yè)的激情反而影響了公司價值，吉利德和百健都可以算作這一類。
吉利德雖然在NASH布局非常全面，但錯過了最有前景的甲狀腺beta受體激動劑。這也令很多投資者質(zhì)疑吉利德抗病毒之外藥物的開發(fā)能力。最核心的問題是這些早期資產(chǎn)風(fēng)險很大，無論誰開發(fā)都是勝少負(fù)多，Sovaldi那樣上市第一年銷售比原來紀(jì)錄保持者高10倍的產(chǎn)品不可能總在你手上出現(xiàn)。雖然NASH是大家意見比較一致的下一個重磅市場，但這個市場到底值得冒多大風(fēng)險也有待商榷?，F(xiàn)在各國藥品支付能力接近極限，NASH這樣大病種如果不細(xì)分很難賣出高藥價。支付部門即使想幫你賣高價也沒錢買單了，PSCK9抗體就是個前車之鑒。
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