《MAH制度對(duì)CRO行業(yè)有何影響？》中提及，MAH制度核心是將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，讓醫(yī)藥市場(chǎng)各要素靈活流動(dòng)，可以提高CRO行業(yè)集中度，加快CRO的發(fā)展，從而提高CRO的整體競(jìng)爭(zhēng)力。而CMO行業(yè)作為醫(yī)藥外包行業(yè)的中下游環(huán)節(jié)，MAH制度對(duì)其有更為直接的促進(jìn)影響。

       一、CMO行業(yè)的主要特點(diǎn)

       1. CMO概述。CMO主要是接受制藥公司的委托，提供產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)所需要的工藝開發(fā)、配方開發(fā)、臨床試驗(yàn)用藥、化學(xué)或生物合成的原料藥生產(chǎn)、中間體制造和制劑生產(chǎn)(如粉劑、針劑)，以及包裝等服務(wù)。

       從產(chǎn)業(yè)鏈上，CMO上游為精細(xì)化工行業(yè)或生物試劑行業(yè)，主要將化學(xué)原料等生產(chǎn)成中間體或制劑及生物藥原料，服務(wù)于下游制藥公司。產(chǎn)能過(guò)剩、過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)所引起的新機(jī)會(huì)、新市場(chǎng)的渴望與需求為國(guó)際化分工帶來(lái)機(jī)遇。

       圖1 CMO 企業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)關(guān)系

       2. CMO和CRO的關(guān)系

       CMO 、醫(yī)藥研發(fā)外包組織（CRO）和醫(yī)藥銷售外包組織（CSO） 都隸屬于醫(yī)藥外包組織，只是各自運(yùn)營(yíng)的環(huán)節(jié)不同。

       在新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈上的分工差異：CRO企業(yè)側(cè)重于研發(fā)能力的發(fā)展，是技術(shù)密集型的醫(yī)藥外包企業(yè)；CMO企業(yè)則具有更高的準(zhǔn)入門檻，高超的工藝技能與較大的資產(chǎn)規(guī)模皆是其占領(lǐng)行業(yè)市場(chǎng)的必備條件，是技術(shù)和資本密集型的醫(yī)藥外包企業(yè)。

       中國(guó)CMO另一個(gè)特點(diǎn)是在CRO作為先導(dǎo)下孕育而生。CRO和CMO一樣，相對(duì)于企業(yè)內(nèi)部完成研發(fā)生產(chǎn)等環(huán)節(jié)來(lái)說(shuō)，其主要優(yōu)勢(shì)在于可以節(jié)省研發(fā)成本，縮短研發(fā)周期，并充分利用資源，從而提高研發(fā)效率。

       圖2 CRO和CMO 相互之間的關(guān)系示意圖

       3. 國(guó)內(nèi)CMO行業(yè)現(xiàn)狀

       與CRO業(yè)務(wù)情況相似，中國(guó)的CMO市場(chǎng)發(fā)展較晚，目前處于快速發(fā)展階段。由于CMO行業(yè)具有較高的技術(shù)門檻，我國(guó)進(jìn)入該細(xì)分領(lǐng)域的時(shí)間較晚。隨著近年我國(guó)經(jīng)濟(jì)和技術(shù)的加強(qiáng)，我國(guó)CMO行業(yè)開始了快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)CMO龍頭企業(yè)陸續(xù)成為跨國(guó)制藥公司戰(zhàn)略供應(yīng)商。

       根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011—2016 年中國(guó)CMO市場(chǎng)從129 億元增長(zhǎng)到 270 億元，5 年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到 15.9%，超過(guò)全球水平。未來(lái)幾年我國(guó) CMO發(fā)展將繼續(xù)增快，預(yù)計(jì)復(fù)合增速達(dá)到18%。預(yù)計(jì)到 2021 年，我國(guó) CMO 行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá) 626 億元，增速水平(18.3%)高于全球CMO平均水平(13.03%)。

       我國(guó)CMO行業(yè)發(fā)展空間大。相比于國(guó)外較為成熟的CMO體系，我國(guó)起步較晚， CMO代表企業(yè)凱萊英、藥明生物、合全藥業(yè)、博騰股份和普洛藥業(yè)等均成立于21世紀(jì)前后，2017年，我國(guó)CMO 市場(chǎng)規(guī)模僅約占據(jù)全球CMO市場(chǎng)份額的7%， 其中，合全藥業(yè)、凱萊英、博騰股份CMO業(yè)務(wù)營(yíng)收約為全球市場(chǎng)份額的1.13%，行業(yè)發(fā)展空間大。

       二、MAH制度對(duì)CMO的影響

       我國(guó)現(xiàn)行藥品注冊(cè)制度是上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁”管理制度，增大了研發(fā)企業(yè)的成本壓力和投資壓力；制藥企業(yè)為追求生產(chǎn)量，盲目擴(kuò)大產(chǎn)能，重復(fù)申請(qǐng)批準(zhǔn)文號(hào)；相關(guān)責(zé)任主體權(quán)責(zé)不清，藥品質(zhì)量得不到一致性保證；政府行政資源嚴(yán)重浪費(fèi)。我國(guó)CMO企業(yè)受此制度所限，產(chǎn)品主要面向國(guó)際市場(chǎng)，為國(guó)際制藥巨頭承擔(dān)工藝開發(fā)、藥品生產(chǎn)等服務(wù)，而只能為國(guó)內(nèi)藥企提供技術(shù)類服務(wù)、臨床藥生產(chǎn)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的巨大制藥需求難以利用。

       2015年，MAH制度試點(diǎn)啟動(dòng)，CMO得以打開國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。MAH制度使得上市許可與生產(chǎn)許可分離：鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新、保障藥品供應(yīng)、遏制低水平重復(fù)建設(shè)、促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員和藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)熱情被進(jìn)一步調(diào)動(dòng)，而諸多CMO 企業(yè)則看到了作為受托方所面臨的巨大商業(yè)機(jī)會(huì)。

       1. MAH制度實(shí)現(xiàn)上市許可與生產(chǎn)許可“分離”，降低新藥研發(fā)門檻，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)化分工直接促進(jìn)CMO快速發(fā)展。

       MAH制度推動(dòng)我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)專業(yè)化分工的細(xì)化，實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)要素靈活流動(dòng)，是我國(guó)藥品注冊(cè)制度由上市許可與生產(chǎn)許可的“捆綁制”向“分離制”轉(zhuǎn)型的突破口，使得藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售分離成為可能。

       在MAH制度下，上市許可持有人可以選擇自產(chǎn)或者委托生產(chǎn)，如若委托生產(chǎn)，上市許可持有人對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，生產(chǎn)企業(yè)按合同規(guī)定對(duì)上市許可持有人負(fù)責(zé)，藥品質(zhì)量責(zé)任主體更為明確。

       同時(shí)，研發(fā)企業(yè)可以專注于藥物研發(fā)或市場(chǎng)推廣，具有 GMP 資質(zhì)的 CMO 企業(yè)承接研發(fā)企業(yè)藥品批件進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，術(shù)業(yè)專攻下大幅提升藥品產(chǎn)研效率，利好CMO行業(yè)蓬勃發(fā)展。這在制度層面助推了藥品研發(fā)和生產(chǎn)的進(jìn)一步分工，給中國(guó)的創(chuàng)新藥發(fā)展帶來(lái)了巨大機(jī)遇。是藥品領(lǐng)域落實(shí)簡(jiǎn)政放權(quán)、放管結(jié)合、優(yōu)化服務(wù)改革的重要舉措，推動(dòng)了醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)和市場(chǎng)的持續(xù)健康發(fā)展。

       圖3 MAH制度責(zé)任人明確

       2. MAH制度使得國(guó)內(nèi)的CMO合法化、規(guī)范化，持有人的利益能得到保障，代工企業(yè)得到更大的發(fā)展，也更有利于保障藥品質(zhì)量和民眾用藥安全。

       在藥品委托生產(chǎn)不被允許的情況下，國(guó)內(nèi)部分CMO承接跨國(guó)藥企未在我國(guó)上市藥品的生產(chǎn)訂單，另一部分則與委托方合作生產(chǎn)內(nèi)銷藥品。

       而CMO與委托方合作生產(chǎn)內(nèi)銷藥品存在隱患。一方面，代工國(guó)內(nèi)產(chǎn)品處于灰色地帶，生產(chǎn)批文在代工企業(yè)手里，委托人處于劣勢(shì)，雙方合作一旦出現(xiàn)矛盾，委托人維權(quán)困難，生產(chǎn)受到影響，最終兩敗俱傷。另一方面，過(guò)去代工生產(chǎn)往往由個(gè)人或商業(yè)公司委托操作，產(chǎn)品質(zhì)量是否安全有待商榷，一旦出現(xiàn)安全事故，由于責(zé)任主體不清晰，患者找不到維權(quán)對(duì)象，政府追責(zé)難度也較高。隨著產(chǎn)業(yè)的集約化和專業(yè)化發(fā)展水平的提高，對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，監(jiān)管幾家公司一定比監(jiān)管幾千家更容易且高效，整體行業(yè)的藥品質(zhì)量問(wèn)題也會(huì)越來(lái)越少。

       3. 越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企會(huì)選擇和CMO公司進(jìn)行MAH方面的合作

       2018年6月，藥明康德子公司合全藥業(yè)的合作伙伴歌禮迎來(lái)重磅喜訊，旗下的首個(gè)抗丙肝1類創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)?（達(dá)諾瑞韋，ASC08）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局（CNDA）批準(zhǔn)上市。戈諾衛(wèi)?是首個(gè)由中國(guó)本土企業(yè)開發(fā)的直接抗病毒 藥物（DAA），獲十三五國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)立項(xiàng)支持。合全藥業(yè)也因此成為中國(guó)MAH制度試點(diǎn)開展以來(lái)首個(gè)支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。

       2018年9月，和記黃埔醫(yī)藥用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥愛優(yōu)特（呋喹替尼膠囊）在國(guó)內(nèi)獲批上市。這是一款境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，兩年前成為上海MAH改革試點(diǎn)的首批品種之一，如今成為該制度下合全藥業(yè)助力的第二款成功上市的1類創(chuàng)新藥。

       4. MAH制度促進(jìn)跨國(guó)CMO公司在華業(yè)務(wù)發(fā)展，借助世界一流的生物制藥和合同生產(chǎn)平臺(tái)，中國(guó)藥企可加速進(jìn)入歐美市場(chǎng)，中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力將得到進(jìn)一步加強(qiáng)。

       2017年5月，張江生物醫(yī)藥基地和勃林格殷格翰公司籌建4年的生物制藥基地正式建成啟用，進(jìn)一步完善了張江園區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的服務(wù)能級(jí)，標(biāo)志著張江園區(qū)可為中國(guó)與全球客戶提供符合世界一流標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥產(chǎn)品。

       勃林格殷格翰中國(guó)生物制藥基地也成為跨國(guó)藥企在中國(guó)建立的第一個(gè)具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥基地。是目前跨國(guó)藥企在中國(guó)建立的首個(gè)且唯一具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的生物制藥產(chǎn)業(yè)化基地，也是上海規(guī)模、最先進(jìn)的生物制藥基地，還被選定成為國(guó)內(nèi)首批開展生物制藥合同生產(chǎn)（CMO）改革的試點(diǎn)地之一。

       截至2019年3月，該基地已簽約服務(wù)于10余個(gè)項(xiàng)目，并與百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥、北?？党扇覐埥瓐@區(qū)的創(chuàng)新企業(yè)簽訂代工合同，所委托生產(chǎn)的三個(gè)藥物均為價(jià)值25億人民幣年銷售額的創(chuàng)新藥物。

       5. MAH促進(jìn)CMO和CRO，促使CMO 不斷向上游 CRO 領(lǐng)域延伸，形成“CRO+CMO”一體化服務(wù)模式 。

       傳統(tǒng) CMO 服務(wù)主要集中在臨床和商業(yè)化階段的藥物制備和工藝開發(fā)，激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)促使 CMO 行業(yè)逐漸向上游 CRO 領(lǐng)域擴(kuò)張，形成“CRO+CMO”一體化運(yùn)作模式，即在新藥發(fā)現(xiàn)早期介入，同步藥企研發(fā)各階段，實(shí)現(xiàn)各環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)精密銜接、工藝流程整體布局，提高服務(wù)效率，保障藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、可持續(xù)性，增強(qiáng)客戶黏性。目前，“CRO+CMO”一體化服務(wù)作為一種動(dòng)態(tài)的商業(yè)模式，正逐漸跨越整個(gè)醫(yī)藥價(jià)值鏈。

       三、小結(jié)

       MAH制度在未來(lái)會(huì)成為常態(tài)，越來(lái)越多的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)將以CMO方式進(jìn)行，安全風(fēng)險(xiǎn)增加不可避免，跨區(qū)域、全球化、多點(diǎn)委托等商業(yè)新模式將應(yīng)運(yùn)而生，這都倒逼管理水平和方式持續(xù)更新提升，更專業(yè)、更精準(zhǔn)、更主動(dòng)地監(jiān)管將是大勢(shì)所趨。

       總之，MAH將大力促進(jìn)CMO行業(yè)的蓬勃發(fā)展，促進(jìn)CMO、CRO等一系列的外包服務(wù)平臺(tái)的產(chǎn)生，將整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中創(chuàng)新要點(diǎn)從原本的擁有資源轉(zhuǎn)變成了共享資源，從而使得更多的企業(yè)和團(tuán)隊(duì)能夠從中受益，促進(jìn)整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)水平的整體提升。

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