靶向去泛素化酶USP30——進展和展望

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來源：藥渡

2019-04-29

USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一員，主要定位在線粒體外膜，是一種半胱氨酸蛋白酶。

1.USP30簡介

USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一員，主要定位在線粒體外膜，是一種半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30參與了細胞內(nèi)線粒體形態(tài)的調(diào)控。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)USP30可以使PARK2以及PINK1驅(qū)動的線粒體自噬被逆轉(zhuǎn)。PARK2作為泛素連接酶標(biāo)記損傷的線粒體使其被清除，而USP30作為去泛素化酶可以去除泛素標(biāo)簽從而抑制線粒體自噬。抑制USP30也有望用于治療帕金森癥。目前已經(jīng)有Mission Therapeutics以及Mitobridge等公司開展了USP30抑制劑的研發(fā)。目前，Komander課題組已經(jīng)解析了人源USP30的結(jié)構(gòu)(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)。USP30的催化結(jié)構(gòu)域中最關(guān)鍵的催化三聯(lián)體是Cys77-His452-Ser477，不同于USP家族中常見的Cys-His-Asp/Asn三聯(lián)體。

2.天然產(chǎn)物來源的USP30抑制劑

2014年，中國科學(xué)院昆明植物研究所郝小江等人報道了一種二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3)是USP30的抑制劑。這也是目前唯一一個天然產(chǎn)物來源的USP30抑制劑15-oxospiramilactone (S3)。S3可以抑制去泛素化，從而增強線粒體的膜蛋白MFfn1/2的活性，促進線粒體融合。但是值得注意的是，其申報的專利 WO 2014169711的內(nèi)容是15-oxospiramilactone衍生物作為Wnt抑制劑在治療多種疾病中的應(yīng)用。

3.合成的USP30抑制劑

目前已經(jīng)有多家公司開展了USP30抑制劑的研發(fā)工作，主要應(yīng)用于抗神經(jīng)退行性疾病以及抗腫瘤等適應(yīng)癥。

Mission Therapeutics是由劍橋大學(xué)Steve Jackson教授等人于2011年聯(lián)合創(chuàng)辦的制藥公司。該公司已經(jīng)搭建了針對去泛素化酶為靶標(biāo)的研發(fā)管線，目前聚焦的靶點主要是USP4、USP7、USP30和UCHL1。其中USP30抑制劑項目主要聚焦線粒體相關(guān)疾病、帕金森癥以及外周疾病，如：腎纖維化等疾病。

Mission Therapeutics也是目前USP30抑制劑研發(fā)大軍的絕對主力，目前公開的與USP30相關(guān)的專利有十余項。如圖所示是Mission Therapeutics已經(jīng)公開報道了USP30抑制劑專利中的代表性化合物。但是目前該公司報道的化合物中并未詳細介紹其IC50等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，僅有粗略的活性數(shù)據(jù)范圍。

Mitobridge成立于2011年，正如其名，是一家專注于研發(fā)治療線粒體相關(guān)疾病藥物的制藥公司。2017年，安斯泰來花費4.5億美金收購了Mitobridge。

Mitobridge通過高通量篩選得到了苗頭化合物，隨后進行優(yōu)化得到了MF-094，其對USP30的抑制活性IC50值為0.12 μM，而同系列的具有環(huán)丙基結(jié)構(gòu)的化合物MF-095對USP30的IC50值超過10 μM7。

近期，F(xiàn)orma Therapeutics也公開了一項USP30抑制劑的專利申請（WO2019071073）。與Mission Therapeutics類似的是，其專利中USP30的抑制活性并未給出具體數(shù)值，僅有粗略的范圍。因此，我們整理了其中部分活性較好(IC50 < 0.1 μM)的化合物。

4.展望

USP30作為去泛素化酶大家族的一員，其生物學(xué)機制的研究仍然不是很多，但由于其定位在線粒體，這一特性注定其與線粒體相關(guān)疾病有千絲萬縷的關(guān)系。目前天然產(chǎn)物來源的USP30僅有一例報道，后續(xù)進展不明朗。而幾家公司所報道的USP30抑制劑目前研究尚不深入。但是由于USP30的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)得到解析，這將為USP30抑制劑的設(shè)計提供更多的便利。隨著USP30在不同疾病中作用的日漸明晰，USP30抑制劑的研發(fā)有可能會像USP7抑制劑的研發(fā)一樣進入激烈競爭的態(tài)勢。

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