新藥新聞

       近日，美國(guó)食品和藥物管理局FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab (Keytruda，俗稱K藥)聯(lián)合Inlyta(axitinib，阿昔替尼)用于晚期腎細(xì)胞癌(RCC)患者的一線治療。Inlyta由輝瑞研發(fā)，是一種抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體1、2、3的酪氨酸激酶抑制劑。Keytruda與Inlyta構(gòu)成的組合療法，作為一線療法治療晚期RCC患者，是繼nivolumab與ipilimumab去年獲得FDA批準(zhǔn)一線治療晚期RCC之后，第二款免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法。默沙東PD-1單抗K藥治療范圍覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌等多個(gè)腫瘤類型，此次獲批，以后來居上之態(tài)，再拓疆土，作為默沙東的“明星”藥物，進(jìn)一步彰顯了默沙東正確決策的力量。

       獲批依據(jù)

       此次批準(zhǔn)是基于III期KEYNOTE-426試驗(yàn)，活性對(duì)照為輝瑞的多受體酪氨酸激酶抑制劑Sutent(索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼)，是過去10年來一線治療RCC的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物。該項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)共招募861例既往未接受系統(tǒng)療法的晚期RCC患者(無論腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何)，按1:1的比例隨機(jī)將患者分為兩組：(1)Keytruda+Inlyta治療組，接受每3周一次靜脈輸注200mg Keytruda，同時(shí)每日口服2次5mg Inlyta；(2)Sutent治療組，接受每日一次50mg Sutent，持續(xù)4周停藥2周。所有患者持續(xù)接受治療直至確認(rèn)疾病進(jìn)展或不可接受的**。Keytruda最多治療24個(gè)月。

       結(jié)果顯示，與Sutent相比，Keytruda+Inlyta可顯著提高晚期腎癌患者的總體應(yīng)答率(ORRs)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。預(yù)定的中期分析結(jié)果表明，Keytruda/Inlyta組合療法將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%(HR=0.53; 95%CI:0.38-0.74; p<0.0001)。

       Keytruda/Inlyta組接受治療12個(gè)月后的總生存率為90%，活性對(duì)照組為78%。Keytruda/Inlyta組合療法同時(shí)顯著提高了患者的PFS(15.1個(gè)月vs 11.1個(gè)月，p=0.0001)。

       Keytruda/Inlyta組的ORR為59.3% (95% CI,54.5-63.9)，Sutent治療組的ORR為35.7%(95% CI, 31.1-40.4) (P <.0001)。Keytruda/Inlyta組中位DOR未達(dá)到(范圍1.4+至18.2+)，而Sutent組中位DOR為15.2個(gè)月(1.1+至15.4+)。59.0%的Keytruda/Inlyta組患者和43.1%的Sutent組患者正在接受治療。

       3-5級(jí)治療相關(guān)的不良事件在Keytruda+Inlyta治療組和Sutent治療組的發(fā)生率分別為62.9%和58.1%，此外，接受Keytruda+Inlyta治療的患者中有25.9%停用了這兩種藥物，而停用Sutent的患者中這一比例為10.1%。

       腎癌靶向治療現(xiàn)狀

       RCC是最常見的腎癌類型，占腎癌總數(shù)的90%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界在2018年有40多萬新確診RCC患者，并且有17.5萬人因此去世。RCC在男性中的發(fā)病率是女性的2倍?？勺兾ｋU(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、工作場(chǎng)所接觸某些物質(zhì)及高血壓。

       從2006年起,美國(guó)NCCN《腎癌臨床實(shí)踐指南》先后推薦了索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗+IFN、替西羅莫司、依維莫司、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、納武單抗、樂伐替尼和厄洛替尼11種靶向藥物用于轉(zhuǎn)移性腎癌的一線或二線治療。這11種靶向治療藥物按作用靶點(diǎn)分為VEGF抑制劑：索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、樂伐替尼；mTOR抑制劑：替西羅莫司、依維莫司；PD-1抑制劑：納武單抗；EGFR抑制劑：厄洛替尼。

       1、酪氨酸激酶抑制劑

       索拉非尼：索拉非尼是一種口服的小分子化合物，除了抑制多種酪氨酸激酶受體(包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KITRC1等)發(fā)揮其抗腫瘤作用外，還可抑制Raf下游的絲/蘇氨酸激酶活性，阻斷在細(xì)胞增殖中起重要作用的MAPK通路，從而同時(shí)影響腫瘤的血管發(fā)生和細(xì)胞增殖。2005年12月FDA正式批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期腎癌的治療，是世界上第一個(gè)上市的口服多激酶抑制劑，由拜耳上市銷售。

       舒尼替尼：舒尼替尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、I型集落刺激因子受體、FMS樣酪氨酸激酶-3受體、c-KIT在內(nèi)的多種受體，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。2006年1月26日，獲FDA批準(zhǔn)上市，由輝瑞上市銷售。2011年NCCN腎癌治療指南將舒尼替尼推薦為一線治療復(fù)發(fā)或無法切除的IV期腎癌(透明細(xì)胞為主型)，其證據(jù)水平為I類證據(jù)，對(duì)于非透明細(xì)胞為主型則為2A類證據(jù)。

       帕唑帕尼：帕唑帕尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT在內(nèi)的多種受體，其作用機(jī)制與索拉非尼和舒尼替尼十分相似。2009年10月FDA正式批準(zhǔn)帕唑帕尼用于晚期腎癌的一線治療藥物，隨著諾華收購(gòu)葛蘭素史克抗腫瘤藥物部門，現(xiàn)在由諾華負(fù)責(zé)上市銷售。

       阿昔替尼：阿昔替尼是近幾年新出現(xiàn)的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它能夠阻斷包括VEGFR、PDGFR和c-KIT在內(nèi)的多種受體。2012年1月FDA批準(zhǔn)阿昔替尼用于轉(zhuǎn)移性腎癌的二線治療，由輝瑞上市銷售。

       2、抗 VEGF 單克隆抗體

       貝伐單抗：腎癌是富含血管的腫瘤，VEGF和EGF受體水平顯著增高，應(yīng)用重組的單克隆抗體貝伐單抗可特異性結(jié)合VEGF，阻斷VEGF和其受體的結(jié)合，從而達(dá)到抗血管生成和細(xì)胞增殖的作用。2007年12月19日在歐洲獲準(zhǔn)與干擾素聯(lián)用作為晚期腎癌的一線治療藥物，由基因泰克上市銷售。

       3、mTOR抑制劑

       替西羅莫司:替西羅莫司是一種特異性的哺乳動(dòng)物雷帕霉素的衍生物，可作用于mTOR，進(jìn)而抑制由于PTEN基因失活而激活的P13K/AKT/mTOR信號(hào)通路，發(fā)揮其抗腫瘤作用。該藥物于2007年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，由輝瑞上市銷售。

       依維莫司：依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，主要用于晚期腎癌患者在索拉非尼或者舒尼替尼治療失敗之后的治療。該藥于2009年3月30日獲得FDA批準(zhǔn)上市，由諾華上市銷售。

       目前腎癌相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制的研究尚處于起步階段，依據(jù)各種信號(hào)通路研發(fā)的靶向藥物在臨床應(yīng)用上仍有很多亟待解決的問題。如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，如何優(yōu)化靶向藥物，如聯(lián)合放化療、免疫治療等，仍需進(jìn)行大數(shù)據(jù)的前瞻性研究進(jìn)一步探索。轉(zhuǎn)移性腎癌的存活率非常低，并且在治療這種晚期疾病方面幾乎沒有取得重大進(jìn)展，而藥物聯(lián)用可能有助于為患者提供新的選擇。

       參考

       1.FDA approves pembrolizumab plus axitinib for advanced renal cell carcinoma

       2.Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet- derived growth factor receptor, in patients with meta-static renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(1):16-24.

       3.Iacovelli R, Verri E, Cossu Rocca M. et al. Is there still a role for sorafenib in metastatic renal cell carcinoma? A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of sorafenib over other tar-geted agents[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 99:324-331.

       4.藥渡數(shù)據(jù)

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