聚乙二醇洛塞那肽！國產(chǎn)長效GLP-1R激動劑

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作者：1°C 來源：CPhI制藥在線

2019-05-08

2019年05月07日，豪森藥業(yè)重磅糖尿病產(chǎn)品長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽（商品名孚來美）上市，適應癥為II型糖尿病，是第3款中國獲批上市的長效GLP-1受體激動劑。

2019年05月07日，豪森藥業(yè)重磅糖尿病產(chǎn)品長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽（商品名孚來美）上市，適應癥為II型糖尿病，每周注射一次，聚乙二醇洛塞那肽是繼阿斯利康/三生制藥艾塞那肽微球（商品名百達揚，Bydureon），禮來度拉糖肽 (商品名度易達，Trulicity) 之后第3款中國獲批上市的長效GLP-1受體激動劑。

目前，豪森糖尿病業(yè)務中，首仿品種孚來迪（瑞格列奈）是其核心產(chǎn)品，同時也為首個通過一致性評價的瑞格列奈片仿制藥，國內(nèi)市場占有率約為22.7%；自主開發(fā)的聚乙二醇洛塞那肽的上市將會明顯優(yōu)化豪森糖尿病業(yè)務，給業(yè)績增長帶來長久驅(qū)動力！

本文關注GLP-1R激動劑長效機制，全球GLP-1受體激動劑市場，并簡述主要幾款GLP-1受體激動劑的市場業(yè)績！

一．豪森藥業(yè)重磅糖尿病創(chuàng)新藥：聚乙二醇洛塞那肽

截至目前，全球主要有4款已獲批上市的GLP-1R激動劑藥物，分別為Bydureon (艾塞那肽微球)，Tanzeum (阿必魯肽)，Trulicity (度拉糖肽) 以及Ozempic(索馬魯肽)。

2007年，CDE承辦聚乙二醇洛塞那肽IND申請，2016年05月，豪森完成聚乙二醇洛塞那肽3期臨床，2017年12月，CDE承辦該藥物上市申請，歷時近12年，聚乙二醇洛塞那肽終于獲批上市，聚乙二醇洛塞那肽是豪森藥業(yè)近年開發(fā)出的一款重磅糖尿病產(chǎn)品。

豪森藥業(yè)招股說明書

聚乙二醇洛塞那肽3期臨床試驗信息：

聚乙二醇洛塞那肽3期臨床試驗信息

臨床試驗登記與信息公示平臺

聚乙二醇洛塞那肽核心專利為CN103492412B，專利批露了分枝型PEG修飾的GLP-1類似物及其可藥用鹽、制備方法、含有治療有效量的該類似物的藥物組合物，及其制備治療和/或預防II型糖尿病的藥物中的應用。其他內(nèi)容敬請參考專利內(nèi)容。

二．長效GLP-1R激動劑長效機制

截至目前，全球范圍內(nèi)，已有5款長效GLP-1R激動劑獲批上市，分別為艾塞那肽微球、albiglutide、度拉糖肽、索馬魯肽以及豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽。

全球已獲批上市的長效GLP-1R激動劑

長效機制

天然GLP-1：

HA↓ EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G

GLP-1是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種"腸促胰素"，能夠刺激胰島素分泌，但是，天然GLP-1容易被體內(nèi)DPP-IV降解，降解位點是HA|EG，半衰期很短。

因此，1. 阻斷DPP-IV降解；2. 同時，增加半衰期是GLP-1類似物的長效機制。具體的：

1. 艾塞那肽微球

序列與艾塞那肽一致，破壞了DPP-IV降解位點，長效機制主要是依賴于其微球遞送技術，延長了半衰期，可一周注射一次；

2. albiglutide

albiglutide同樣破壞了DPP-IV降解位點，具有兩個拷貝的GLP-1，并與人白蛋白融合，構成長效制劑；

3. 度拉糖肽

度拉糖肽則一方面破壞了DPP-IV降解位點，另一方面通過柔性的(G)4S linker融合了IgG4 Fc，延長半衰期；

4. 索馬魯肽

索馬魯肽同樣是一種GLP-1類似物，GLP-1的8位氨基酸突變?yōu)?-氨基異丁酸，破壞了DPP-IV降解位點；同時，26位賴氨酸處與脂肪酸酰化，增加與血漿白蛋白結合，延長半衰期；

摘自說明書

5. 聚乙二醇洛塞那肽

聚乙二醇洛塞那肽則從洛塞那肽改造而來，不同的是，第8位突變?yōu)镈-Ala，阻斷了DPP-IV降解；另外，以賴氨酸為接頭，在半胱氨酸位點，將其PEG化，PEG構型兩分枝，合成了聚乙二醇洛塞那肽。具體見下圖。

分子結構：

分子結構

摘自專利CN103492412B

三．全球GLP-1R激動劑市場迅速擴容

根據(jù)筆者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2008年-2018年，全球糖尿病市場規(guī)模在400億美元左右，其中，胰島素產(chǎn)品占比在50%左右。

弗若斯特沙利文資料，2017年全球范圍約有4.53億糖尿病患者，中國居首，2017年，中國糖尿病市場規(guī)模約為512億元，其中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑中國銷售額為18億人民幣，市場份額為3.4%；相比較而言，全球范圍內(nèi)，3類產(chǎn)品銷售額為178億美元，市場份額46.4%。