科學家發(fā)現(xiàn)病毒肽對天然HIV的控制，有助于HIV **研發(fā)

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來源：生物探索

2019-05-12

艾滋病已是全球第四大死亡殺手，即便是如今仍然有人談艾色變。如果HIV**問世，能讓艾滋病患者重新回歸到正常人的生活，不再受到歧視。

Ragon研究所所長Bruce Walker醫(yī)學博士說：“1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統(tǒng)自然控制HIV的病人，現(xiàn)在我們終于明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點。”

近日，麻省理工學院和哈佛大學的Ragon研究所里傳出了一則好消息。研究人員們使用了一種新方法來識別HIV蛋白質(zhì)結構中對病毒功能和復制能力至關重要的特定氨基酸。該研究的亮點在于：研究人員發(fā)現(xiàn)，自然能夠控制HIV感染的個體的免疫系統(tǒng)通過殺死病原體的CD8 T細胞靶向這些氨基酸，這種能力甚至可以在不攜帶以前與HIV控制相關的HLA-B蛋白的版本的控制者身上也能看到。該研究發(fā)表在《Science》雜志上，可以指導開發(fā)相關**，以預防和抑制艾滋病毒感染。

HIV**為何難產(chǎn)？

自1981年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病以來，人們與艾滋病的斗爭至今已經(jīng)持續(xù)了38年。對于HIV**的研究也有了30年，可HIV**卻遲遲沒有結果。

過去25年里，研究人員對一些感染了HIV病毒的能夠通過自身免疫系統(tǒng)自然抑制病毒的個體研究發(fā)現(xiàn)，高功能性的CD8 T細胞可能是一種應答機制。

2010年，Ragon研究所的一項研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B蛋白的特定變體能夠攜帶病毒肽到感染細胞的表面并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，這就標志著細胞將被CD8 T細胞破壞。這種變體在對HIV免疫人群中很常見，但在進展性HIV感染者中并不常見。但隨后的研究進行了否定。

為什么艾滋病**研制如此艱難？不得不說HIV病毒真的太“狡猾”。一來它變化太快，流行的艾滋病病毒各式各樣，進入人體后還在不斷變化。再者，HIV病毒還能整合到人體細胞中與人類共存亡。此外，艾滋病毒只感染人類，對于**的研究缺乏很好的動物模型。

因此，艾滋病**研發(fā)的第一步便是確定病毒的結構，這樣可以做到對癥下藥。

如今，Ragon團隊使用一種新方法來檢查病毒蛋白的復雜結構鍵，這種方法基于結構的網(wǎng)絡分析識別對病毒功能至關重要的殘基(肽中的特定氨基酸)。

共同主要作者Elizabeth Rossin博士解釋說，“所有蛋白質(zhì)通過氨基酸之間的一系列鍵合折疊成其最終的三維結構，因此我們可以用數(shù)學方法將蛋白質(zhì)表示為氨基酸之間的連接網(wǎng)絡。”

研究人員運用網(wǎng)絡分析，從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫獲得的關于構成HIV的15種蛋白質(zhì)中12種蛋白質(zhì)結構的信息。他們通過計算每種氨基酸的網(wǎng)絡評分，反映出蛋白質(zhì)中與其他氨基酸結合的數(shù)量和相對重要性。氨基酸網(wǎng)絡化程度越高，從患者身上獲取的數(shù)千個病毒序列中突變的可能性就越小，這意味著高度網(wǎng)絡化的殘基對病毒功能很重要。

為了進一步驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員將突變分析為具有高和低網(wǎng)絡評分的氨基酸，發(fā)現(xiàn)突變高度網(wǎng)絡化的殘基嚴重損害了HIV感染細胞和復制的能力。相反，具有低網(wǎng)絡評分的突變氨基酸對病毒感染性幾乎沒有或沒有影響。

研究發(fā)現(xiàn)，Gag p24蛋白對病毒蛋白殼的形成很重要，其網(wǎng)絡氨基酸的頻率，這支持了以前的研究——它比其他HIV蛋白對突變的影響和T細胞反應更敏感。靶向Gag p24與較低的病毒水平相關。

如何用自己的免疫系統(tǒng)控制HIV？

該團隊對保護性和風險相關的HLA變體進行了網(wǎng)絡評分，發(fā)現(xiàn)保護性形式（如HLA- b57）通常呈現(xiàn)高度網(wǎng)絡化的病毒肽，而風險增加的版本更可能呈現(xiàn)較差的網(wǎng)絡化肽。這一發(fā)現(xiàn)表明，HLA-B57向免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)高度網(wǎng)絡化的病毒肽的可能性更大，可以誘導CD8 T細胞對病毒功能更為關鍵的靶向序列產(chǎn)生反應。

為了研究這些發(fā)現(xiàn)與自然HIV控制之間的關系，研究小組比較了一組控制者的CD8 T細胞反應，以及中間病毒載量和病毒載量較高的感染者的CD8 T細胞反應。結果發(fā)現(xiàn)，CD8 T細胞的增殖不僅在控制者中，而且其T細胞的反應也針對高度網(wǎng)絡化的氨基酸，而非控制者對這些氨基酸的靶向性較弱。

CD8 T細胞靶向高度網(wǎng)絡化的肽在沒有HLA保護形式的控制者中也被發(fā)現(xiàn)，這表明對這些病毒肽進行T細胞防御的能力可能比個體遺傳的HLA變體更重要。

哈佛醫(yī)學院（HMS）的醫(yī)學講師Gaiha說：“這項研究表明，艾滋病病毒控制者能夠通過針對關鍵肽的高功能性CD8 T細胞應答來控制病毒，這些關鍵肽不能在不對病毒復制能力產(chǎn)生昂貴影響的情況下進行突變，從而可以通過CD8 T持續(xù)殺死感染細胞細胞?；谶@些研究結果，我們已經(jīng)開始研究**開發(fā)。”

結語

艾滋病已是全球第四大死亡殺手，即便是如今仍然有人談艾色變。如果HIV**問世，能讓艾滋病患者重新回歸到正常人的生活，不再受到歧視。

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