新型蛋白降解技術(shù)可靶向細(xì)胞外蛋白

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來源：藥明康德

2019-05-13

今年3月底，藥明康德合作伙伴Arvinas公司宣布，該公司開發(fā)的靶向蛋白降解劑ARV-110在1期臨床試驗(yàn)中啟動(dòng)患者給藥。這標(biāo)志著靶向蛋白降解劑這一新的治療模式第一次進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)。

日前，Arvinas公司的科學(xué)創(chuàng)始人Craig Crews博士的實(shí)驗(yàn)室又傳來好消息，Crews博士的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種名為ENDTAC的靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)，將蛋白降解技術(shù)擴(kuò)展到靶向細(xì)胞外蛋白，有望進(jìn)一步擴(kuò)展這一創(chuàng)新治療模式的適用范圍。他們的研究發(fā)表在ACS Central Science雜志上。

靶向蛋白降解療法是備受業(yè)界關(guān)注的創(chuàng)新治療模式。這種小分子靶向降解劑可以利用細(xì)胞自身的蛋白酶體（proteosome）來降解致病蛋白。然而，這種通常被稱為PROTACs的蛋白降解技術(shù)只能靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白。而諸如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等細(xì)胞外蛋白可以通過與細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，在多種疾病中引發(fā)異常信號(hào)傳導(dǎo)。那么，能否設(shè)計(jì)一種降解技術(shù)來靶向與疾病相關(guān)的細(xì)胞外蛋白呢？

Crews博士率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)利用細(xì)胞的內(nèi)吞作用（endocytosis）和溶酶體（lysosome）介導(dǎo)的蛋白降解設(shè)計(jì)出了靶向降解細(xì)胞外蛋白的新技術(shù)平臺(tái)。受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用能夠?qū)⑴c細(xì)胞表面受體結(jié)合的蛋白“吞入”細(xì)胞內(nèi)部，內(nèi)吞作用形成的內(nèi)體與溶酶體的結(jié)合能夠?qū)?nèi)體攜帶的蛋白降解。

Crews博士的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種稱為ENDTAC的雙特異性小分子。它的一端可以與細(xì)胞外靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，另一端能夠與細(xì)胞表面介導(dǎo)內(nèi)吞作用的受體相結(jié)合，這種分子通過將需要降解的細(xì)胞外蛋白與細(xì)胞表面的受體連接起來，觸發(fā)內(nèi)吞過程，將靶點(diǎn)蛋白“吞入”細(xì)胞中通過溶酶體降解。

在這篇科學(xué)論文中，研究人員進(jìn)行了概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種ENDTAC分子，一端可以與細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體CXCR7結(jié)合，另一端可以與一款重組GFP蛋白相結(jié)合。在天然狀況下，CXCR7受體本身不斷被內(nèi)吞并且將與之結(jié)合的化學(xué)因子遞送到溶酶體中降解。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ENDTAC分子能夠引起GFP蛋白被內(nèi)吞并且被溶酶體降解。細(xì)胞表達(dá)的CXCR7受體水平越高，ENDTAC分子引發(fā)的GFP蛋白降解效果越好。

“PROTACs的一個(gè)局限性是它們無法靶向細(xì)胞外蛋白，”Arvinas公司企業(yè)發(fā)展副總裁Randy Teel先生說：“任何能夠讓我們將降解機(jī)制擴(kuò)展到細(xì)胞外的手段都非常令人興奮。”

Arvinas的首席科學(xué)官Ian Taylor博士表示，這一技術(shù)平臺(tái)可以擴(kuò)展到使用其它細(xì)胞表面受體來介導(dǎo)內(nèi)吞和蛋白降解過程——“我們正在考量還有哪些其它受體可以為我們所用”。

PROTACs技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)就是它為靶向“不可成藥”的細(xì)胞內(nèi)蛋白提供了新的靶向方法。我們期待新的ENDTAC分子能夠提供靶向細(xì)胞外靶點(diǎn)的新途徑。

參考資料：

[1] Arvinas, Palleon founders extend targeted degraders outside the cell. Retrieved May 10, 2019, from https://www.biocentury.com/bc-innovations/translation-brief/2019-05-10/how-endtacs-and-lytacs-expand-reach-targeted-protein-

[2] Nalawansha et al, (2019). Targeted Protein Internalization and Degradation by ENDosome TArgeting Chimeras (ENDTACs). Retrieved May 10, 2019, from https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acscentsci.9b00224

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