Nature子刊：噬菌體療法可以緩解人類分枝桿菌感染

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來(lái)源：生物探索

2019-05-13

2017年9月5歲，英國(guó)女孩Isabelle Carnell在倫敦大奧蒙德街醫(yī)院進(jìn)行雙肺移植手術(shù)。然而，不幸的是，她患有一種名叫囊性纖維化的遺傳性疾病，這使得她不斷地和膿腫分枝桿菌的耐藥性感染作斗爭(zhēng)。

手術(shù)后情況并沒(méi)有任何改變，Carnell的感染迅速蔓延，潰瘍和腫脹的結(jié)節(jié)在她虛弱的身體中一次又一次爆發(fā)，傳統(tǒng)抗生素治療方法也被宣告失敗。Isabelle的母親只好向主治醫(yī)生Helen Spencer尋求更好的治療方案。經(jīng)過(guò)一番討論，她們賭一把：采用基因工程噬菌體治療方法，用以摧毀細(xì)菌的病毒。

Spencer醫(yī)生向匹茲堡大學(xué)噬菌體研究員Graham Hatfull教授及其研究團(tuán)隊(duì)尋求合作，并創(chuàng)造了第一個(gè)基因工程改造的噬菌體雞尾酒分枝桿菌，包括肺結(jié)核屬（TB）。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的定制噬菌體輸注之后， Isabelle和正常的小孩一樣上學(xué)和同學(xué)一起逛街時(shí)，Spencer慶幸，這次賭博，他們沒(méi)有輸。這也成為了第一個(gè)證明人類患者安全有效地使用工程化噬菌體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

100年的回歸

噬菌體雞尾酒療法，誕生在1919年法國(guó)農(nóng)場(chǎng)的禽流感以預(yù)防試驗(yàn)中。噬菌體以消除感染的作用一直被使用于處理傷口感染、腸胃炎、敗血癥等疾病中。直到廣譜抗生素的出現(xiàn)，它才被大家所遺忘。

直到21世紀(jì)初，現(xiàn)代測(cè)序技術(shù)的興起和抗生素耐藥性的發(fā)展開始重新喚起人們對(duì)噬菌體生物學(xué)的興趣，噬菌體治療方法也重新回歸了科學(xué)家的視野。

2017年4月，加利福尼亞州的一個(gè)研究小組成功地使用噬菌體治療患有多重耐藥細(xì)菌的患者。面對(duì)這一消息，常年奮斗在噬菌體研究一線的Graham Hatfull教授感到十分興奮。他意識(shí)到，隨著抗生素耐藥性的程度不斷加深，人們將對(duì)噬菌體的治療方法越來(lái)越感興趣。

噬菌體的狩獵

2017年10月，倫敦大奧蒙德街醫(yī)院所提供的包括Isabelle Carnell在內(nèi)的兩名患者成為了噬菌體治療方式的試驗(yàn)對(duì)象。她們均為患有囊性纖維化遺傳病的青少年，都曾經(jīng)接受過(guò)雙肺移植以幫助恢復(fù)肺功能，并且在手術(shù)后都長(zhǎng)期感染了分枝桿菌菌株，而這一細(xì)菌是導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌的親屬。

接著，Hatfull教授和他的團(tuán)隊(duì)收集了超過(guò)15,000個(gè)噬菌體的候選者，并花費(fèi)3個(gè)月的時(shí)間積極搜集可能針對(duì)分枝桿菌菌株的噬菌體。最終他們挑選出名為Muddy，BP和ZoeJ的三種噬菌體作為試驗(yàn)對(duì)象。

研究人員在將噬菌體合并成雞尾酒的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了新的問(wèn)題： ZoeJ和BP是溫和噬菌體，具有抑制基因，這限制了它們的致命性。因此，Hatfull教授和他的同事通過(guò)基因編輯技術(shù)敲除了ZoeJ和BP噬菌體的抑制基因，將它們變成可靠的細(xì)菌殺手。

直到2018年6月，Isabelle開始接種噬菌體雞尾酒，72小時(shí)內(nèi)，她的潰瘍開始變干。每12小時(shí)靜脈注射連續(xù)治療6周后，她的感染幾乎消失了，但仍然存在一到兩個(gè)皮膚結(jié)節(jié)。所以她仍然每天接受兩次注射，并將治療直接應(yīng)用于她剩余的病變。但她過(guò)著更加正常的青少年生活，上學(xué)，和朋友購(gòu)物，上駕駛課。Spencer說(shuō)，“我們樂(lè)觀地認(rèn)為，假以時(shí)日，病毒會(huì)完全清除感染。”

個(gè)性化結(jié)果存疑

盡管Isabelle的定制化治療成果讓人感到興奮。但，Spencer醫(yī)生和Hatfull教授仍然注意到，這一個(gè)性化定制的噬菌體雞尾酒療法，對(duì)其他膿腫分枝桿菌菌株無(wú)效。

目前，相關(guān)人員正在進(jìn)行至少三項(xiàng)關(guān)于噬菌體治療的試驗(yàn)，以嚴(yán)格評(píng)估其潛在產(chǎn)品對(duì)幾種不同細(xì)菌感染的價(jià)值。噬菌體治療現(xiàn)在比以往任何時(shí)候都取得了更大的進(jìn)步：篩查更快、更便宜。當(dāng)然距離其大規(guī)模應(yīng)用，科學(xué)家還有很長(zhǎng)的路要走。

參考資料：

[1] Phage therapy treats patient with drug-resistant bacterial infection

[2] Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus

[3] Viruses genetically engineered to kill bacteria rescue girl with antibiotic-resistant infection

[4] Phage therapy’s latest makeover

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