然而結(jié)果卻恰恰相反，這些動物并沒有發(fā)展或死于這種疾病，大象和恐龍的近親鳥類也是如此。北亞利桑那大學(xué)信息、計算和網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)學(xué)院的助理教授Marc Tollis很想知道其中緣由。
Tollis領(lǐng)導(dǎo)了一個由來自亞利桑那州立大學(xué)、荷蘭格羅寧根大學(xué)、馬薩諸塞州海岸研究中心和全球其他九家機(jī)構(gòu)的科學(xué)家組成的團(tuán)隊，研究鯨類動物潛在的癌癥抑制機(jī)制，包括鯨魚、海豚和江豚在內(nèi)的哺乳動物群體。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Molecular Biology and Evolution》上。亞利桑那州立大學(xué)Carlo Maley教授是一位進(jìn)化生物學(xué)家，他也是這項新研究的資深合著者。
Tollis說，這項研究發(fā)現(xiàn)，大自然以無數(shù)種方式在生命樹中戰(zhàn)勝了癌癥，研究人員可以利用這些信息來幫助找到預(yù)防人類癌癥的潛在新靶點。比如說，可以借鑒鯨魚的蛋白質(zhì)來阻止細(xì)胞的增殖，從而開發(fā)出能縮小人體腫瘤的藥物。
細(xì)胞分裂在生物中是正常的，體細(xì)胞或體細(xì)胞突變也是正常的。大多數(shù)時候，體細(xì)胞突變是無害的，或者身體能夠修復(fù)這些突變。但一旦出現(xiàn)異常，就會導(dǎo)致癌癥。
除此之外，癌癥變得越來越復(fù)雜。盡管對所有類型的癌癥和所有類型的生物體做了研究，但仍然發(fā)現(xiàn)問題比答案多。年齡和體型也是眾所周知的患癌危險因素。Tollis對此的一種解釋是，癌癥風(fēng)險總體上是一個有機(jī)體一生中細(xì)胞分裂數(shù)量的函數(shù)。
他說，“這是由體細(xì)胞進(jìn)化驅(qū)動的——當(dāng)體細(xì)胞復(fù)制基因組、分裂并產(chǎn)生子細(xì)胞時，就會發(fā)生遺傳變化。壽命越長，細(xì)胞分裂就越多，后代細(xì)胞基因組中發(fā)生致癌突變的可能性就越高。”同樣，較大的個體由更多的細(xì)胞組成，這也增加了致癌突變的可能性。”
如此一來，鯨魚應(yīng)該更容易患癌癥。因為鯨魚比地球上大多數(shù)哺乳動物壽命更長，身體脂肪的比例也更高。然而，結(jié)果并非如此。這一現(xiàn)象被稱為“Peto's Paradox”。那么，鯨魚是如何抵抗這些眾所周知的危險因素的呢？Tolis及其團(tuán)隊以早期Carlo Maley對大象癌癥抑制的替代機(jī)制研究作為基礎(chǔ)，做出了更進(jìn)一步的研究。
鯨魚抑癌秘訣
該研究團(tuán)隊在聯(lián)邦研究許可下，從馬薩諸塞州海岸的一頭成年雌性座頭鯨身上獲取皮膚樣本。這頭名為“Salt”的鯨魚。之所以選擇它作為實驗對象，是因為早在20世紀(jì)70年代中期，它就被海岸研究中心列入目錄，并被選為這項研究的對象，它的生活史是所有座頭鯨中記錄最完整的。
因此該團(tuán)隊對Salt的基因組進(jìn)行了測序和組裝，這需要從皮膚組織中提取DNA，將其分割成更小的片段，然后通過一個DNA測序器產(chǎn)生近20億個短序列。然后，他們將這些序列重新組合成一個跨越27億個堿基對的基因組組合 (相比之下，人類基因組大約有31億個堿基對長) 。他們還對RNA進(jìn)行了測序，這有助于找到基因在基因組中的精確坐標(biāo)。
然后，研究小組將座頭鯨的基因組與其他哺乳動物的基因組進(jìn)行了比較，包括其他海洋巨獸，如藍(lán)鯨、長須鯨、露脊鯨和抹香鯨。他們期望看到許多差異，但也有一些相似之處，特別是與基因組中執(zhí)行重要功能的部分。他們還尋找了基因組中進(jìn)化出的來幫助鯨魚適應(yīng)環(huán)境的部分。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鯨魚基因組的某些部分比其他哺乳動物進(jìn)化得更快。鯨魚基因組的這些部分含有控制細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)的基因，而這些基因?qū)τ谡＜?xì)胞功能至關(guān)重要。在人類癌癥中，這些基因中很多都發(fā)生了突變。鯨魚的基因組也進(jìn)化出許多腫瘤抑制基因。
Tollis說，“這表明鯨魚在哺乳動物中是獨一無二的，為了進(jìn)化出巨大的體型，這些重要的‘管家’基因必須跟上，才能保持物種的健康。這些基因在進(jìn)化上是保守的，通?？梢灶A(yù)防癌癥。我們還發(fā)現(xiàn)，盡管鯨魚基因組中與癌癥相關(guān)的部分比其他哺乳動物進(jìn)化得更快，但與其他哺乳動物相比，隨著時間的推移，鯨魚基因組中累積的DNA突變要少得多（平均而言），這表明它們的突變率更低。”
這種緩慢的變化速度也可能限制了鯨魚接觸致癌體細(xì)胞突變。
值得注意的是，這項研究建立在ASU團(tuán)隊的此前研究基礎(chǔ)上——他們在大象身上發(fā)現(xiàn)了更低的癌癥發(fā)病率。大象是另一種體型龐大、壽命長的哺乳動物，但在基因上與鯨魚沒有太多共同之處。這兩個物種通過不同的機(jī)制得到了相同的結(jié)果——癌癥抑制。滅絕的巨型恐龍可能也是如此，盡管科學(xué)家們在恐龍化石中發(fā)現(xiàn)了癌癥的證據(jù)，但這類生物包括地球上有史以來的動物，因此它們可能也具有有效的抗癌能力。
“大自然告訴我們，癌癥基因的這些變化與生命是一致的。接下來的問題是，我們需要弄明白這些變化中的哪一個可以預(yù)防癌癥，能否為人類所用？” 來自亞利桑那州立大學(xué)生物設(shè)計研究所的癌癥進(jìn)化生物學(xué)家Carlo Maley說道。
下一步，Tollis和他的團(tuán)隊將利用鯨魚細(xì)胞系的實驗更好地了解癌癥抑制表型，這將為團(tuán)隊的基因組結(jié)果提供重要的功能驗證。這將是研制出鯨源性的人類癌癥藥物的第一步。他們還在觀察其他動物，如蝙蝠、烏龜和鱷魚，以了解這些長壽物種是如何抑制癌癥的。
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