CAR-T對(duì)手來了！CD19單抗聯(lián)合來那度胺治療淋巴瘤ORR達(dá)60%

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-05-20

德國(guó)生物制藥公司MorphoSys近日發(fā)布了新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單克隆抗體tafasitamab（MOR208）II期臨床研究L-MIND（NCT02399085）的最終分析結(jié)果。

L-MIND是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心研究，評(píng)估tafasitamab聯(lián)合來那度胺（lenalidomide）治療復(fù)發(fā)性/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者的療效和安全性，這些患者既往已接受至少一種但不超過3種系統(tǒng)治療方案，并且不符合高劑量化療（HDC）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）條件。

此次數(shù)據(jù)包括了80例入組研究的患者，這些患者接受了tafasitamab與來那度胺聯(lián)合治療，并按照研究方案至少隨訪了一年。更新的療效結(jié)果基于獨(dú)立審查委員會(huì)對(duì)所有患者評(píng)估的緩解。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了總緩解率（ORR）主要終點(diǎn)：聯(lián)合治療組的ORR為60%（n=48/80）、完全緩解率為43%（n=34/80）。隨訪17.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為12.1個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為21.7個(gè)月。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在今年6月在瑞士盧加諾舉行的惡性淋巴瘤國(guó)際會(huì)議（ICML）上公布。這些數(shù)據(jù)確認(rèn)了2018年12月在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)：中位隨訪8.3個(gè)月，總緩解率為49%、完全緩解率為31%。

L-MIND研究首席研究員、法國(guó)里昂大學(xué)臨床血液學(xué)系主任Gilles Salles教授評(píng)價(jià)稱，“特別高興能看到如此高的完全緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)，這在R/R DLBCL群體中并不常見。如果批準(zhǔn)，基于良好的安全性，tafasitamab聯(lián)合來那度胺將為這類患者提供一種新的治療方案，改善預(yù)后及生活質(zhì)量。”

“CAR-T殺手”！將向已上市兩款CAR-T療法發(fā)起挑戰(zhàn)

CD19是一種非常重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，在B細(xì)胞上廣泛表達(dá)，可增強(qiáng)B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)傳導(dǎo)，這對(duì)B細(xì)胞存活非常重要。因此，CD19是治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)理想靶點(diǎn)。根據(jù)美國(guó)癌癥研究所網(wǎng)站數(shù)據(jù)，2018年，CD19已超越PD-1成為最熱門的免疫腫瘤學(xué)靶點(diǎn)，同時(shí)也是最熱門的細(xì)胞療法靶點(diǎn)。

Tafasitamab是一種靶向CD19的人源化Fc增強(qiáng)單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含2個(gè)氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實(shí)通過結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。

監(jiān)管方面，tafasitama已被FDA授予治療R/R DLBCL快速通道資格和突破性藥物資格、并被EMA授予治療DLBCL和CLL/SLL孤兒藥資格。

CD19在B細(xì)胞各發(fā)育階段的表達(dá)及tafasitamab的作用機(jī)制

當(dāng)前，MorphoSys正在開展多項(xiàng)組合療法研究，評(píng)估tafasitamab治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤的潛力。關(guān)鍵II/III期研究B-MIND正在評(píng)估tafasitamab聯(lián)合化療藥物苯達(dá)莫司汀治療不符合HDC和ASCT資格的R/R DLBCL患者。II期研究COSMOS正在評(píng)估tafasitamab聯(lián)合idelalisib或venetoclax治療既往已接受BTK抑制劑（如ibrutinib）治療的R/R CLL/SLL患者。

根據(jù)此次報(bào)告的L-MIND研究最終分析數(shù)據(jù)，MorphoSys計(jì)劃在今年底前完成向FDA提交tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療R/R DLBCL的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），目前正在積極部署美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)銷隊(duì)伍，為tafasitamab商業(yè)化做準(zhǔn)備。

Tafasitamab上市后將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的兩款CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。

療效方面，tafasitamab（ORR=60%，CR=43%）與Kymriah（ORR=50%，CR=32%）和Yescarta（ORR=72%，CR=51%）具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對(duì)每例患者單獨(dú)制備，需要耗費(fèi)一定時(shí)間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價(jià)數(shù)十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。

也難怪有分析師將tafasitamab稱為“CAR-T殺手”，該藥上市后勢(shì)必會(huì)對(duì)Kymriah和Yescarta帶來巨大沖擊。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

參考來源：

[1]MorphoSys AG: Primary Endpoint of L-MIND, a Combination Study of Tafasitamab (MOR208) and Lenalidomide, has been met, Confirming Previously Published Activity

[2]UPDATED: Better than CAR-T? Already prepping for a US launch, MorphoSys posts stellar DLBCL data to field against Novartis, Gilead

[3]CRI：Immuno-Oncology Landscape

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