免疫檢查點抑制劑藥物已經獲得FDA的上市批準，主要為PD-1單抗和CTLA-4單抗類藥物，可以用于多種癌癥的治療。近年來，為了獲得更好的療效，研究人員嘗試將兩種藥物聯(lián)合使用。結果顯示，聯(lián)合使用在多種腫瘤的治療上都表現(xiàn)出了良好的療效。但是，隨之而來的是兩種藥物聯(lián)用引起的嚴重不良反應。所以，在保證抗PD-1和抗CTLA-4雙聯(lián)療法療效的基礎上，怎樣降低不良反應成為了目前研究的熱點。
在近期的一項研究中，研究人員采用了一種新穎的治療方案。結果表明，腫瘤壞死因子TNF阻斷可改善抗PD-1單克隆抗體和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合療法的安全性，且不會減弱甚至能提高雙聯(lián)療法的作用。
TNF可以介導炎癥，誘導腫瘤細胞的破壞，激活免疫系統(tǒng)細胞，在免疫治療中具有阻斷作用。在本次研究中，構建了結腸炎疾病小鼠模型，將抗PD-1和抗CTLA-4的單克隆抗體聯(lián)合治療小鼠，會導致體重減輕、大腸壁增厚和結腸炎癥惡化。TNF阻斷是治療結腸炎的推薦方法，因此在實驗中預防性施用TNF單克隆抗體明顯改善聯(lián)合治療的結腸炎惡化。
接著，研究人員對MC38或B16小鼠腫瘤模型進行研究，發(fā)現(xiàn)進行預防性的TNF阻斷，可以增強抗PD-1和抗CTLA-4雙聯(lián)療法的抗腫瘤作用。同時在腫瘤模型中進行DSS誘導的腸炎模擬治療不良反應，發(fā)現(xiàn)預防性TNF阻斷也可以提高雙聯(lián)療法的抗腫瘤作用。
為了清楚預防性TNF阻斷的機制，研究人員通過對CD8 + T細胞的耗竭表型進行分析，發(fā)現(xiàn)TNF阻斷能夠進一步增強抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合使用引起的腫瘤特異性CD8+T細胞向腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結中的浸潤。通過對T細胞活化誘導的細胞死亡（AICD）的研究以及用抗CD3和抗CD28單克隆抗體AICD流式細胞檢測結果分析，發(fā)現(xiàn)TNF的阻斷也減緩了T細胞激活誘導的細胞死亡。
研究人員為了進一步揭示該研究的應用價值，構建了一個移植物抗宿主疾病模型。在發(fā)生嚴重的多器官自身免疫炎癥的小鼠中，聯(lián)合使用抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體，會加重自身的免疫炎癥，而進行TNF阻斷可以顯著減輕抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合使用引起的炎癥。在該小鼠中接種HT29結腸癌細胞，聯(lián)合治療可以在一定程度上控制腫瘤的進展，同時進行TNF預防性阻斷，可以明顯減緩移植物抗宿主反應引起的肝炎和腸炎，但并不會減弱雙聯(lián)療法的抗腫瘤治療效應。
這一研究結果，雖然僅在小鼠模型上進行了研究，但是為臨床上聯(lián)合使用免疫檢查點抑制劑提供了可行的策略。如果能夠在臨床上取得類似的治療效果，那將會改變癌癥的治療模式，為全球病患帶來療效更好、副作用更少的免疫療法。
在本次研究中，利用流式細胞檢測技術，對CD8+ T細胞進行分析，提供直觀明了的實驗結果，使得研究結果更有說服力。北京義翹神州為了讓大家對流式細胞術有更多的了解，特別舉辦了一次免費的在線分享課堂，屆時將會講解有關流式細胞術的實驗設計、數(shù)據(jù)分析方法，在檢測中遇到的一些常見問題和解決方案，以及在癌癥研究中的應用案例。
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