RTOR項(xiàng)目比優(yōu)先審評(píng)還快！7個(gè)腫瘤藥新適應(yīng)癥已獲批

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來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-05-24

在去年的ASCO上，時(shí)任FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb透露，F(xiàn)DA下屬的腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）將頒布重大創(chuàng)新性腫瘤新藥審批新政策——“實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)（Real-Time Oncology Review, RTOR）”。

7個(gè)腫瘤藥物新適應(yīng)癥獲批

7個(gè)腫瘤藥物中多數(shù)之前已經(jīng)被授予優(yōu)先審評(píng)、突破性療法等資格。不同于FDA授予的其他資格，若想進(jìn)入RTOR項(xiàng)目則需要藥企主動(dòng)申請(qǐng)，目前也只有多數(shù)大型跨國(guó)藥企敢于去嘗試。FDA沒有公布進(jìn)入RTOR試點(diǎn)項(xiàng)目的藥物名單，僅能根據(jù)公司公告了解到目前已進(jìn)入這一項(xiàng)目的有Genmab的daratumumab，楊森的apalutamide等。

至今已通過(guò)RTOR試點(diǎn)項(xiàng)目獲批的藥物

縮寫：BTK：突破性療法認(rèn)定；OD：孤兒藥資格認(rèn)定；PR：優(yōu)先審評(píng)；AAid：評(píng)估輔助

比優(yōu)先審評(píng)更快的速度

優(yōu)先審評(píng)和腫瘤實(shí)時(shí)審評(píng)（試點(diǎn)）都屬于加速審評(píng)，雖有更多限制因素，但審評(píng)速度更快。

如果 FDA 認(rèn)為藥企的申請(qǐng)符合 RTOR 作為審評(píng)路徑的要求，則藥企可以在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后得到頂線數(shù)據(jù)的 2-4 周內(nèi)，開始動(dòng)態(tài)的向 FDA 提交數(shù)據(jù)。

Ribociclib和Pembrolizumab的RTOR審評(píng)時(shí)間軸

諾華的ribociclib (Kisqali)是第一個(gè)申請(qǐng)RTOR試點(diǎn)項(xiàng)目的藥物，并且根據(jù)兩個(gè)不同的III期試驗(yàn)遞交兩個(gè)適應(yīng)癥的申請(qǐng)。

2018年4月6日，諾華和FDA開會(huì)討論通過(guò)RTOR項(xiàng)目sNDA的可能性；

4月24日開始，逐步向FDA遞交安全有效性數(shù)據(jù)、說(shuō)明書、臨床藥理等內(nèi)容；

4-6月期間，F(xiàn)DA要求諾華進(jìn)一步的提供多個(gè)信息數(shù)據(jù)，在此過(guò)程中雙方定期每?jī)芍苓M(jìn)行電話會(huì)議溝通；

6月28日，諾華將完整的資料全部遞交完成。

截止到FDA最終批準(zhǔn)Kisqali補(bǔ)充申請(qǐng)花了三周時(shí)間，總體過(guò)程比優(yōu)先審評(píng)預(yù)設(shè)的PDUFA提前了近6個(gè)月。

同樣的第二個(gè)進(jìn)入RTOR試點(diǎn)項(xiàng)目的Pembrolizumab (Keytruda)，最終批準(zhǔn)也比優(yōu)先審評(píng)預(yù)設(shè)的PDUFA時(shí)間早一個(gè)月。當(dāng)然，最終批準(zhǔn)藥物所需的時(shí)間沒有統(tǒng)一規(guī)定的時(shí)長(zhǎng)，例如brentuximab vedotin (ADCETRIS)就在完成資料遞交后不到2周內(nèi)獲批。

加入RTOR項(xiàng)目的重要條件

針對(duì)高度未滿足的腫瘤治療臨床需求：多年來(lái)外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）這種罕見且進(jìn)展快速的非霍奇金淋巴瘤一線療法僅有聯(lián)合化療的方法，brentuximab vedotin提供了非化療選擇且能帶來(lái)長(zhǎng)期緩解； Kisqali能適用于絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)、絕經(jīng)后的HR+/HER2-乳腺癌，患者無(wú)需根據(jù)絕經(jīng)期變化調(diào)換用藥；Venclexta與obinutuzumab聯(lián)合能為CLL/SLL患者一線治療提供無(wú)需化療的治療選擇。

直接顯示獲益的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：選擇終點(diǎn)基本都為OS或PFS，例如Keytruda聯(lián)合化療基于KEYNOTE-189試驗(yàn)獲批于NSCLC一線治療，結(jié)果顯示Keytruda對(duì)比對(duì)照組中位OS HR=0.49，減少51％有死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

能滿足FDA的合作要求：一旦能進(jìn)入RTOR項(xiàng)目，企業(yè)需要按照FDA的要求提供審查所需數(shù)據(jù)，并將由FDA手把手指點(diǎn)，批準(zhǔn)概率基本百分百，但是最終希望能提早上市也需要藥企做到快速的回復(fù)要求。 Seattle Genetics的CEO Clay Siegall就曾表示過(guò)，某些時(shí)候FDA經(jīng)常要求24小時(shí)之內(nèi)對(duì)Adcetris試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行某些分析，這使得團(tuán)隊(duì)需要經(jīng)常加班，但最終換取的是在5周時(shí)間內(nèi)完成了預(yù)計(jì)3個(gè)月遞交申請(qǐng)，F(xiàn)DA在全部資料遞交后的11天批準(zhǔn)了Adcetris的新適應(yīng)癥。

RTOR未來(lái)的發(fā)展

RTOR不僅對(duì)于患者來(lái)說(shuō)能盡早的獲得有效的藥物，在藥物的研發(fā)過(guò)程中也能將資源利用更為合理。對(duì)監(jiān)管方來(lái)說(shuō)，提早接觸安全有效性數(shù)據(jù)能對(duì)治療機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行盡早的把控；對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，能提高藥物上市可預(yù)測(cè)性，在與監(jiān)管方密切溝通合作的過(guò)程中能把問(wèn)題及時(shí)解決。

RTOR試點(diǎn)項(xiàng)目為了簡(jiǎn)化審評(píng)工作量，在一開始就明確不接受僅在美國(guó)以外開展的研究以及輔助、新輔助和預(yù)防研究，伴隨診斷試劑，含有化學(xué)、生產(chǎn)和控制配方變更的補(bǔ)充申請(qǐng)以及含有藥理學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充申請(qǐng)。但今年FDA在批準(zhǔn) olaparib (LYNPARZA)的同時(shí)，也批準(zhǔn)了同一臨床試驗(yàn)SOLO-1中的伴隨診斷試劑盒BRACAnalysis CDx test (Myriad Genetic Laboratories, Inc.)，（在試驗(yàn)中用于進(jìn)行前瞻性或回顧性檢測(cè)，確認(rèn)患者攜帶有害或疑似有害生殖系或體細(xì)胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的狀態(tài)）。也許，今后也能慢慢擴(kuò)寬批準(zhǔn)的范圍。

此外，雖然RTOR計(jì)劃沒有明確接受基于現(xiàn)實(shí)證據(jù)（RWE）的申請(qǐng)，但就目前FDA對(duì)RWE數(shù)據(jù)用于提交上市申請(qǐng)的接納程度（近期已發(fā)布支持法規(guī)申請(qǐng)的指南），通過(guò)提供更多RWE和/或?qū)ι飿?biāo)記物的探索性證據(jù)，也許能提高通過(guò)RTOR項(xiàng)目獲批的機(jī)會(huì)。

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