基因治療賽道誰能搶占先機？2019年“最有潛力的”候選藥物TOP25

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來源：生物探索

2019-05-28

5月9日，再生醫(yī)學聯(lián)盟(ARM)發(fā)布了2019年第一季度再生醫(yī)學全球數(shù)據(jù)報告。報告顯示，基因治療所涉及的臨床試驗數(shù)量有所增長。

5月9日，再生醫(yī)學聯(lián)盟(ARM)發(fā)布了2019年第一季度再生醫(yī)學全球數(shù)據(jù)報告。報告顯示，基因治療所涉及的臨床試驗數(shù)量有所增長。截至第一季度末，全球有372項基因治療臨床試驗正在進行中。有意思的是，大多數(shù)都處于II期研究(217項，占58%)，其次是I期(123項，占33%)和III期(32項，占9%)。

相比于2018年底的數(shù)據(jù)，基因治療臨床試驗的數(shù)量從362項增加了10項。更重要的是，和2018年同期數(shù)據(jù)相比，臨床研究的數(shù)量由319項試驗同比增長了17%。

此外，基因治療領域并購活動的速度也在加快。4月15日，Catalent表示已同意以12億美元收購Paragon Bioservices，意圖擴大其基因療法的布局。Thermo Fisher Scientific計劃在第二季度末以17億美元收購病毒載體CDMO Brammer Bio。一旦完成交易，該公司將進一步擴大其在基因治療領域的能力。

迄今規(guī)模的基因治療并購交易發(fā)生在今年2月，羅氏宣布計劃以48億美元收購Spark Therapeutics。然而，Spark股東幾次提高收購價格，迫使羅氏不停地延長收購期限。

近日，GEN網(wǎng)站根據(jù)ARM的數(shù)據(jù)以及ClinicalTrials.gov和公司的公告，盤點了截至2019年25個“有潛力”的基因治療候選藥物。

#Axalimogene filolisbac（AXAL、ADXS11-001）和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

適應癥：轉移性宮頸癌

機制：基于平臺技術的靶向免疫治療，該藥物使用活的減毒單核增生李斯特菌(Lm)生物工程技術分泌抗原/輔助融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

#AMT-061

公司：uniQure

適應癥：血友病B

機制：AMT-061是由攜帶編碼FIX的Padua變體（FIX-Padua）基因的AAV5載體組成。

#Fidanacogene elaparvovec(前身SPK-9001和PF-06838435)

公司：輝瑞

適應癥：B型血友病

機制：生物工程腺相關病毒(AAV)衣殼(蛋白殼)和高活性的人凝血因子IX基因。

#Generx?(alferminogene tadenovec, Ad5FGF-4)

公司：Angionetics，華邦生命科學(中國地區(qū)獨家經(jīng)銷及許可協(xié)議)

適應癥：頑固性心絞痛(III期)、心臟X綜合征(I/II期)、充血性心力衰竭(I/II期)、煙霧或腦底異常血管網(wǎng)癥病(IND誘導)、腦缺血(候選)

機制：Generx是由人成纖維細胞生長因子-4 (FGF-4)基因、CMV啟動子序列和信號肽組成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx通過Angionetic優(yōu)化的心導管技術傳遞到心臟，通過柯薩奇腺病毒受體與心臟細胞結合，并通過FGF-4基因轉染細胞。

#GS010

公司：GenSight Biologics

適應癥(s)：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）

機制：AAV2基因治療載體、編碼人野生型ND4蛋白

#Instiladrin ? (nadofaragene firadenovec / Sny3;rAd-IFN / Syn3)

公司：FKD Therapies、Ferring Pharmaceuticals

適應癥：卡介苗(BCG)無反應性的非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)

機制：Instiladrin是非復制型重組腺病毒5型(Ad5)，是編碼干擾素α-2b (IFNα2b)基因的載體，與輔助藥物Syn3 (rAD-IFN / Syn3)聯(lián)用。它感染附近的腫瘤細胞，并在細胞內表達INF -2b，激活其產(chǎn)物介導抗病毒、抗增殖、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用相關基因的轉錄和翻譯。

#Lenti-D

公司：藍鳥生物

適應癥：腦腎上腺素營養(yǎng)不良(CALD)

機制：用患者自身的干細胞進行移植，改造后的干細胞含有ABCD1基因的功能性拷貝，從而產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質營養(yǎng)不良蛋白(ALDP)。

#LYS-SAF302

公司：Lysogene、 Regenxbio、Sarepta Therapeutics

適應癥(s)：粘多糖貯積癥IIIA (MPS IIIA)，又稱Sanfilippo A型綜合征

機制：攜帶健康n -硫代葡萄糖胺硫水解酶(SGSH)基因的AAVrh10病毒，通過注射直接進入大腦，刺激分解硫酸肝素的酶的產(chǎn)生，減緩或停止疾病的進展。

#Nexagon

公司：Eyevance Pharmaceuticals、OcuNexus Therapeutics

適應癥：對當前治療標準無反應的持續(xù)性上皮缺損(PED)

機制：天然、未經(jīng)修飾的寡核苷酸(30-mer)下調關鍵間隙連接半通道蛋白Connexin43 (Cx43)的表達。Nexagon配制在隱形眼鏡或羊膜下的熱可逆凝膠中，以確保與角膜/結膜表面接觸足夠的時間以使活性藥物進入細胞。

#NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

適應癥：無脈絡膜癥

機制：AAV2載體經(jīng)重組后攜帶(cDNA) ，其設計用于在眼內產(chǎn)生REP1。手術中，將通過注射的方式將NSR-REP1注入虹膜之下。

#OTL-101

公司：Orchard Therapeutics、 Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

適應癥：腺苷脫氨酶嚴重聯(lián)合免疫缺陷(ADA-SCID)

機制：自體、體外、造血干細胞基因治療

#OTL-103（前身GSK2696275）

公司：Orchard Therapeutics、Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)

適應癥：Wiskott Aldrich綜合征(WAS)

機制：遺傳修飾的自體造血干細胞，其從骨髓或外周血收集，并用編碼WAS的慢病毒載體轉染。

#OTL-200（前身GSK2696274）

公司：Orchard Therapeutics, Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)

適應癥(s)：異染性腦白質營養(yǎng)不良(MLD)

機制：用含有人arylsulfatase A (ARSA)互補脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體轉染自體分化簇34+ (CD34+)細胞

#OXB-301（TroVax?、MVA-5T4）

公司：牛津生物醫(yī)學、倫敦大學學院、英國癌癥研究所

適應癥：卵巢癌、結直腸癌

機制：含減毒修飾牛痘病毒安卡拉(MVA)作為活性成分的癌癥**。OXB-301經(jīng)過改造后用于 5T4癌胚抗原基因的表達，旨在通過刺激免疫系統(tǒng)來破壞癌細胞。

#Pexa-Vec (Pexastimogene devacirepvec、jx - 594)

公司：SillaJen、Transgene、北京申源制藥集團、Lee’s Pharmaceutical、GC Pharma

適應癥：肝癌

機制：Wyeth株痘苗病毒經(jīng)過改造，可直接裂解腫瘤細胞并刺激抗腫瘤免疫。

#ProstAtak?(aglatimagene besadenovec、AdV-tk)

公司：Advantagene (d/b/a Candel Therapeutics)

適應癥：前列腺癌、肝癌、胰腺腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)

機制：ProstAtak基于Advantagene的基因介導細胞毒免疫治療(GMCI?)技術平臺，由aglatimagene besadenovec和valacyclovir組成。腫瘤部位的初始注射可將腺病毒衍生的基因載體aglatimagene besadenovec (advt -tk)傳遞給靶細胞，該基因載體的設計目的是將單純皰疹病毒衍生的胸苷激酶(tk)基因傳遞給靶細胞。然后目標組織和細胞產(chǎn)生TK蛋白。

#RT-100 (AC6 Gene Transfer)

公司：Renova Therapeutics

適應癥：心力衰竭及射血分數(shù)降低(HFrEF)

機制：RT-100在心導管插入時直接輸注到心臟供血動脈。編碼人類AC6的基因是通過一種經(jīng)過修飾的腺病毒載體介導的，該載體能夠進入細胞但不能復制自身(Ad5.hAC6)。

#SPK-8011

公司：Spark Therapeutics(羅氏計劃收購)

適應癥：血友病

機制：經(jīng)生物工程改造的腺相關病毒（AAV）載體利用AAV-LK03衣殼。

#Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec)和Toca FC

公司：Tocagen 、ApolloBio

適應癥：復發(fā)性高級別膠質瘤(II/III期)，轉移性實體瘤，包括結直腸癌、腎細胞癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌(一期)，新診斷高級別膠質瘤(臨床前)

機制：兩部分組成的癌癥免疫治療。Toca 511是一種可注射的逆轉錄病毒復制載體(RRV)，編碼藥物前激活酶胞嘧啶脫氨酶(CD)。Toca FC是藥物前5-氟胞嘧啶(5-FC)口服緩釋制劑，當遇到CD時可轉化為5-氟尿嘧啶(5-FU)。

#valoccogene Roxaparvovec(前身bmn270)

公司： BioMarin Pharmaceutical

適應癥：A型血友病

機制：AAV-因子VIII載體

#VB-111（ofranergene obadenovec）

公司：Vascular Biogenics（VBL Therapeutics）、NanoCarrier(日本的權利)

適應癥：實體瘤，包括復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌(III期)

作用機制：靶向抗癌基因生物制劑，每兩個月靜脈輸注一次。VB-111是通過VBL的血管靶向系統(tǒng)(VTSTM)開發(fā)的。這種機制結合了腫瘤血管的阻斷和抗腫瘤免疫反應。

#VGX-3100

公司：Inovio Pharmaceuticals,、ApolloBio

適應癥：宮頸高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)伴HPV-16、HPV-18感染(III期)、外陰和肛門癌前病變(II期)。

機制：旨在治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的癌前病變和癌癥的免疫療法。VGX-3100是治療HPV相關宮頸癌的第一個免疫療法。使用ASPIRE?(抗原特異性免疫應答)技術，VGX-3100包括針對HPV 16型和18型E6和E7蛋白的DNA質粒。VGX-3100采用Cellectra?5PSP電穿孔技術實現(xiàn)肌肉內傳輸。

#VM202

公司：ViroMed、北京諾西藍迪生物科技、Reyon Pharmaceutical

適應癥：疼痛型糖尿病周圍神經(jīng)病變（美國和韓國）、糖尿病慢性非愈合性缺血性足潰瘍（美國）、嚴重肢體缺血（中國）、肌萎縮側索硬化癥（美國）、急性心肌梗死（韓國）

機制：VM202可以表達HGF（肝細胞生長因子）的兩種亞型，HGF728和HGF723

#Zolgensma?(前身avx - 101)

公司：諾華制藥公司AveXis

適應癥：脊髓性肌萎縮癥

機制：非復制腺相關病毒9 (AAV9)衣殼用于將人SMN基因的功能性拷貝遞送至患者自身細胞的細胞核。該基因旨在將細胞SMN蛋白的表達恢復到正常的水平。

#Zynteglo?(前身LentiGlobin?，BB305，自體CD34 +細胞編碼βA-T87Q-globin基因)

公司：藍鳥生物

適應癥：輸血依賴性β-地中海貧血（TDT，也稱為β-地中海貧血癥）

機制：將功能性人β-珠蛋白基因體外插入患者自身的造血干細胞中，然后進行自體干細胞移植。