嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，簡(jiǎn)稱Car-T細(xì)胞）療法是目前抗腫瘤免疫最火熱的領(lǐng)域之一，也是近十年來(lái)免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。Car-T細(xì)胞治療血液惡性腫瘤的效果令人矚目，各大制藥公司與創(chuàng)新型公司也紛紛搶占Car-T細(xì)胞治療市場(chǎng)。Novartis與Gilead走在該領(lǐng)域的最前列，已有產(chǎn)品被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，Celgene與Merck等公司已有多種產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

       2017年8月，Novartis公司的CAR-T細(xì)胞Kymriah獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的復(fù)發(fā)或難治性患者，成為全球首個(gè)上市的自體細(xì)胞CAR-T療法，是Car-T細(xì)胞療法發(fā)展史的里程碑。兩個(gè)月后，第二款CAR-T療法Kite Pharma公司（被Gilead收購(gòu)）開發(fā)的Yescarta也被批準(zhǔn)上市，是首款獲批用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的療法。這兩款Car-T細(xì)胞均是靶向CD19。

       Car-T細(xì)胞的前世今生

       Car-T細(xì)胞發(fā)展至今也并非一帆風(fēng)順，1987年，以色列科學(xué)家Zelig Eshhar首次提出嵌合抗原受體概念（chimeric antigen receptor，CAR）；在1980年代，有科學(xué)家開始專注工程T細(xì)胞的研究；在1993年，第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細(xì)胞被發(fā)展出來(lái)。該Car-T細(xì)胞雖然具有激活T細(xì)胞的能力，但是只含有激活受體CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。

       在第一代的基礎(chǔ)上，科學(xué)家增加了一個(gè)共刺激受體結(jié)構(gòu)域（包括CD28、 4-1BB、 DAP10等），在使用小鼠或人T細(xì)胞的幾種模型中可以觀察到具有雙信號(hào)傳導(dǎo)受體Car-T細(xì)胞的活性優(yōu)于僅活化受體Car-T細(xì)胞的活性；2002年，基于CD28的第二代Car-T細(xì)胞出現(xiàn)；在2003年，科學(xué)家驗(yàn)證了CD19是優(yōu)秀的CAR靶點(diǎn)，2004年，基于4-1BB的Car-T細(xì)胞被發(fā)展出來(lái)。第三代Car-T細(xì)胞則是增加了多個(gè)共刺激受體結(jié)構(gòu)域，進(jìn)一步增強(qiáng)了Car-T細(xì)胞的活性。

       對(duì)于第四代Car-T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，與前三代不同的是，在第二代的基礎(chǔ)上增加了IL-12，被稱為通用細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷的重定向T細(xì)胞（T cell redirected for universal cytokine-mediated killing，簡(jiǎn)稱TRUCKs）。TRUCKs增強(qiáng)T細(xì)胞活化能力，吸引并激活先天免疫細(xì)胞，進(jìn)而消滅抗原陰性癌細(xì)胞。TRUCKs還可以用于病毒感染、代謝病與自身免疫病等領(lǐng)域。不僅如此，TRUCKs還被用于難以攻克的固體瘤領(lǐng)域。若TRUCKs被發(fā)展成功，Car-T細(xì)胞的應(yīng)用范圍將大大擴(kuò)展。

       然而，對(duì)目前來(lái)說(shuō)，第三、四代Car-T細(xì)胞發(fā)展仍未完善，仍有諸多問(wèn)題有待解決，第二代Car-T細(xì)胞對(duì)于血液惡性腫瘤具有很好的療效，是Car-T領(lǐng)域的主流，并于2017年上市兩款產(chǎn)品。

       Car-T細(xì)胞靶點(diǎn)

       目前，約有一半的Car-T細(xì)胞靶點(diǎn)均為CD19，CD19是一個(gè)優(yōu)良的靶點(diǎn)，是一種特異性的B細(xì)胞質(zhì)膜蛋白，參與PI3/AKT通路的調(diào)節(jié)，在B細(xì)胞的增殖與分化中起到很至關(guān)重要的作用。CD19在漿細(xì)胞中表達(dá)很少，卻在B細(xì)胞的增殖過(guò)程中持續(xù)表達(dá)。而淋巴瘤與白血病正屬于B細(xì)胞腫瘤。Celgene公司的JCAR017已進(jìn)入臨床試驗(yàn)II期用于治療侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以目前數(shù)據(jù)來(lái)看，JCAR017具有較高的安全性，其客觀緩解率（ORR）為76%，完全緩解（CR）為39%。

       在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域中，BCMA（B cell maturation antigen）受到青睞，幾乎在所有的MM細(xì)胞表達(dá)，而不再正常細(xì)胞表達(dá)。Bluebird bio與Celgene研發(fā)的bb2121的靶點(diǎn)為BCMA，bb2121具有94% 的ORR；在復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的嚴(yán)重預(yù)處理患者中，有56%屬于CR。bb2121已被美國(guó)FDA授予突破性療法。Celgene公司的另一款Car-T細(xì)胞JCARH125，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)II期；Gilead 公司的KITE-585和Autolus公司的AUTO2也處于臨床試驗(yàn)階段。

       而CD123在幾乎所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)，包括急性髓性白血?。ˋML）。Mustang Bio 的MB-102與Cellectis公司的UCART123正處于臨床試驗(yàn)I期，用于治療復(fù)發(fā)性難治性急性髓性白血?。≧/R AML）與囊性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）。

       此外，還有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶點(diǎn)的Car-T細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而對(duì)于固體瘤來(lái)說(shuō)，已有公司嘗試?yán)肅ar-T細(xì)胞將mucin 16作為靶點(diǎn)，治療卵巢癌。

       Car-T細(xì)胞未來(lái)市場(chǎng)解析

       Car-T細(xì)胞在血液惡性腫瘤中的應(yīng)用有誘人的前景，在2026年，NHL與MM的全部市場(chǎng)空間將達(dá)到200億美元，而Car-T細(xì)胞的市值也將達(dá)到11億美元。屆時(shí)，Car-T細(xì)胞有六大銷售市場(chǎng)：美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙與英國(guó)。5大Car-T細(xì)胞產(chǎn)品稱雄市場(chǎng)。在疾病領(lǐng)域，應(yīng)用Car-T細(xì)胞治療的當(dāng)屬多發(fā)性骨髓瘤，占據(jù)64%的份額；而非霍奇金淋巴瘤所占份額為32%，而白血病所占的份額僅為3%。

       Car-T細(xì)胞療法是當(dāng)今最火熱的免疫療法之一，雖然它對(duì)血液惡性腫瘤具有很獨(dú)特的效果，但是該療法的缺點(diǎn)也很明顯。Car-T細(xì)胞療法目前針對(duì)的是血液腫瘤，對(duì)實(shí)體瘤仍然束手無(wú)策，而大多腫瘤卻是實(shí)體瘤，好在第四代Car-T細(xì)胞療法已有針對(duì)實(shí)體瘤的實(shí)驗(yàn)，但上市之路依然漫漫。而針對(duì)Car-T細(xì)胞需要回輸患者T細(xì)胞操作非常費(fèi)力且費(fèi)用高，已有公司著手解決這件事情，上文提到的Cellectis利用異體的T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，不需要患者自身的T細(xì)胞，這就解決了Car-T細(xì)胞療法的一個(gè)大問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了Car-T細(xì)胞療法，具有很廣闊的應(yīng)用前景。就此看來(lái)，Car-T細(xì)胞療法雖然問(wèn)題不斷，但是隨著科學(xué)家們不斷創(chuàng)新，Car-T細(xì)胞療法將越來(lái)越完善，治療效果越來(lái)越好。

       參考資料：

       1.The market for chimeric antigen receptor T cell therapies.

       2.The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design.

       3.Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CART-Cells) for Cancer Immunotherapy – Moving Target for Industry?

       4.CAR T-cell Therapy:A New Era in Cancer Immunotherapy.

       5.Evaluate Epi Analyzer

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