正大天晴與天津藥物研究院關于阿德福韋酯晶型專利的無效訴訟案，最終天津藥物研究院成功的守住了自己的專利權，其品種代丁也因此而得以繼續(xù)銷售，并多年分羹國內關于阿德福韋酯市場的份額（雖然最后還是正大天晴銷售占上風...）。今天，我們再看下同被正大天晴提起無效訴訟的另一重要品種~噻托溴銨的晶型專利，而結果不同的是，勃林格殷格翰并沒有守住自己的果實......

       2007年正大天晴對勃林格殷翰的噻托溴銨（思力華）的晶型專利提出無效訴訟。專利復審委于2008年9月作出無效決定（第12206號），宣告第01817143.5號發(fā)明專利權全部無效。

       1. 雙方圍繞的產(chǎn)品~“噻托溴銨”

       噻托溴銨

       又名溴化替托品（專利里的名稱），抗膽堿能支氣管擴張藥，可以治療支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病。2005年，該品種銷售額即超過10億美元，晉升為重磅級別藥物；2011-2014更是連續(xù)4年銷售額超過40億美元，絕對的高市場價值重磅藥物。

       （年報銷售數(shù)據(jù)）

       2. 該品種國內批產(chǎn)情況

       截止發(fā)稿（2019.5），國內對于噻托溴銨（溴化替托品）的審評，批進口的企業(yè)為勃林格殷格翰國際貿(mào)易（上海）有限公司；批生產(chǎn)的企業(yè)為江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司（天晴速樂，2006.5，注意這個時間點）、浙江仙琚制藥股份有限公司（2009.7）、南昌弘益藥業(yè)有限公司（2013.10）。

       3. 本專利無效涉案專利

       專利名稱：結晶單水合物、其制備方法及其在制備藥物組合中的用途

       專利權人：貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司（勃林格殷翰）

       申請?zhí)枺?1817143.5

       申請日：2001.9.28

       授權日：2005.10.5

       4. 案件爭議焦點

       本專利單水合物晶體與證據(jù)1公開的無水晶體、證據(jù)5a公開的x水合物是否屬于《專利審查指南》規(guī)定的“結構接近的化合物”。

       本專利的單水合物晶體相對于現(xiàn)有技術而言是否產(chǎn)生了預料不到的技術效果。

       證據(jù)1：第5610163號美國專利，授權公告日為1997年3月11日，公開溴化替托品結晶及其具體制備實施例，并且公開了該溴化替托品晶體適用于治療COPD和氣喘。

       證據(jù)5a：江蘇省南京市鐘山公證處出具的公證書復印件共14頁（其中包括所附的REGISTRY HANDBOOK，1992 SUPPLEMENT, 封面頁及相關頁，復印件共2頁（證據(jù)5a））以及證據(jù)5a的部分中文譯文1頁。證據(jù)5a公開了3-氧雜-9-氮三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9,9-二甲基-，溴化物，水合物，(1α,2β,4β,5α,7β)，其分子式為C19H22NO4S2Br·xH2O。

       5. 請求人最初的陳述理由

       本專利權利要求4不符合專利法實施細則第21條第2款的規(guī)定。主要理由是：由證據(jù)2可知，在重結晶工藝步驟中結晶條件對于得到的晶體類型很重要，而權利要求4沒有對結晶條件作限定，缺乏能夠得到穩(wěn)定溴化替托品單水合物單斜晶體所必不可少的技術特征。

       本專利說明書不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。主要理由是：（a）由證據(jù)2可知，結晶形態(tài)改變以后其生物活性隨之改變。本專利沒有公開所保護的晶體的藥用效果數(shù)據(jù)以及本專利晶體滿足對藥物活性物質苛刻要求的實驗數(shù)據(jù)。專利權人在答復國家知識產(chǎn)權局第一次審查意見通知書所提交的數(shù)據(jù)，沒有證明本專利晶體的治療效果，并且該數(shù)據(jù)未包括在原始申請中，不能用來說明說明書對保護的發(fā)明的充分公開。因此，本專利說明書沒有充分公開權利要求1－3和6－8的技術方案。（b）權利要求4-5的技術方案的保護范圍較寬，而說明書僅給出了一個實施例，本領域技術人員不能確認權利要求4－5的范圍都能實施。

       本專利權利要求1－8不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。主要理由是：（a）說明書中沒有給出本專利晶體的用途和效果的數(shù)據(jù)，也沒有制劑有效量的說明，權利要求1－3、6－8得不到說明書支持。（b）不是任何結晶條件下都可以獲得本專利晶體，權利要求4－5得不到說明書支持。

       本專利權利要求1－8不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。主要理由是：（a）證據(jù)1公開了治療氣喘或COPD的系列化合物，其中公開了溴化替托品晶體及其制備方法（實施例4），以及溴化替托品類似物的甲醇結晶（表II中的化合物38，表VII中的化合物2），說明書沒有給出本專利晶體與現(xiàn)有技術的溴化替托品晶體相比產(chǎn)生的積極技術效果的證據(jù)，權利要求1－3、6－8對于證據(jù)1結合公知常識不具備創(chuàng)造性。（b）由證據(jù)3－4可知，權利要求4中的四個步驟是重結晶領域的公知常識，權利要求5的附件技術特征也是常規(guī)技術，權利要求4－5相對于證據(jù)1結合公知常識也不具備創(chuàng)造性。

       6. 專利權人回應的觀點陳述

       權利要求4足以區(qū)別于現(xiàn)有技術，本領域技術人員能夠根據(jù)權利要求4的條件制備得到溴化替托品單水合物晶體，請求人沒有提供證據(jù)支持有關權利要求4缺少必要技術特征的主張。

       （a）本發(fā)明提供了結晶性溴化替托品單水合物，該水合物是穩(wěn)定的，說明書中公開了其在230±5℃的吸熱峰（DSC數(shù)據(jù)）；本發(fā)明單水合物微粉化以后也是穩(wěn)定的，反證1說明，本發(fā)明單水合物細分顆粒級分在壓力條件下基本上不變；本專利的單水合物能形成單晶，說明其比無定形在熱力學上更穩(wěn)定。證據(jù)1和反證2公開了溴化替托品為強效、長效抗膽堿能藥物，適用于治療慢性支氣管炎和哮喘，反證3表明替托品作用于肺深部區(qū)域的組織表面，含替托品的藥物必需是能夠將活性成分遞送到肺深部區(qū)域的藥物組合物，替托品達到肺深部區(qū)域已不再以晶體的形式存在?；衔镄枰芙獠疟憩F(xiàn)出藥效，不同結晶形式如果溶解度沒有差異，則療效不會顯示出差異（見反證4），溴化替托品用量非常少，顆粒非常小，所有晶體形式在水性介質中都顯示良好的溶解度，因此預期這些晶體形式在療效上不會表現(xiàn)出差異，反證5也表明溴化替托品具有高的水溶解度。因此，權利要求1－3的單水合物已被充分公開。（b）本專利說明書對權利要求4、5涉及的單水合物的制備方法進行了詳細的描述，包括原料來源、詳細的工藝步驟以及反應條件，同時提供了合成實施例，因此，權利要求4－5的制備方法已被充分公開。（c）說明書中限定了本發(fā)明藥物組合物的活性成分，該組合物的制備方法，本領域技術人員能夠預測到權利要求6、7的組合物的用途和使用效果，因此，權利要求6－7的藥物組合物已被充分公開。（d）說明書中記載了本發(fā)明單水合物作為藥物，并記載了作為可吸入粉劑，用于治療氣喘或COPD，因此權利要求8的用途已被充分公開。

       如上所述，權利要求1－4、6和8符合專利法第26條第4款的規(guī)定，請求人沒有提供證據(jù)支持其有關本專利權利要求1－4、6和8不符合專利法第26條第4款規(guī)定的主張。

       本領域技術人員無法預期晶體溴化替托品單水合物，因此晶體溴化替托品單水合物、其制備方法、其組合物及其用途是非顯而易見的。本發(fā)明得到穩(wěn)定的結晶性溴化替托品單水合物，其能形成單晶，表明其比無定形熱力學上更穩(wěn)定，反證1表明本發(fā)明的結晶性溴化替托品單水合物微粉化后比EP0418716A的無水溴化替托品更穩(wěn)定，可以保證溴化替托品單水合物的粉末制劑將活性成分帶入到肺部。因此，本專利具備創(chuàng)造性。

       7. 審理過程主要時間點

       正大天晴公司于2007年10月29日向專利復審委員會提出了無效宣告請求，提出的4條無效證據(jù)中包括認為權利要求1-8不符合專利法第26條第4款的規(guī)定和專利法第22條第3款的規(guī)定。

       2008年9月10日，國家知識產(chǎn)權局專利復審委作出第12206號無效宣告請求審查決定，宣告本專利的權利要求1~8不符合專利法第22條第3款的規(guī)定而全部無效。

       勃林格殷格翰不服該決定，向“北京一中院”提起行政訴訟。

       北京市一中院做出了行政判決書（2009）一中行初字第83號，維持復審委的無效決定。

       勃林格殷格翰上訴至“北京高院”，二審法院支持了一審法院和復審委的觀點，維持專利權無效。

       專利權人向“院”提起再審請求，院確認了權利要求1要求保護的溴化替托品單水合物晶體與最接近現(xiàn)有技術相比為“結構接近的化合物”，本專利的晶體相對于現(xiàn)有技術化學產(chǎn)品不具有預料不到的技術效果，不具有創(chuàng)造性，最終做出了駁回了專利權人的再審請求的裁定書（2011）知行字第86號。

       8. 案件背后的知識點小結

       晶體化合物基于不同的分子排列，其物理化學參數(shù)可能存在差異，但其仍屬化合物范疇，故《專利審查指南》關于化合物創(chuàng)造性的規(guī)定可以適用于新晶型化合物的創(chuàng)造性判斷。

       晶體化合物的微觀晶體結構變化多樣，某一化合物在固體狀態(tài)下可能基于兩種或者兩種以上不同的分子排列而產(chǎn)生不同的固體結晶形態(tài)，但并非所有的微觀晶體結構變化均必然導致突出的實質性特點和顯著的進步，故不能單單依據(jù)微觀晶體結構的不接近而認定其結構上不接近。

       《專利審查指南》所稱“結構接近的化合物”，僅特指該化合物必須具有相同的核心部分或者基本的環(huán)，而不涉及微觀晶體結構本身的比較。在晶體的創(chuàng)造性判斷中，微觀晶體結構本身必須結合其是否帶來預料不到的技術效果一并考慮。

       化合物與該化合物的不同類型的鹽、酯等衍生物、以及與該化合物的不同含量的溶劑化物、水合物，以及與該化合物的晶體，及其該化合物的衍生物的晶體之間均屬于“結構接近的化合物”。以這些化合物及衍生物進行晶體制備，獲得的晶體需達到預料不到的技術效果才具備可專利性。

       認可具備制備已知化合物晶體的普遍技術啟示，三步法仍舊是判斷晶體創(chuàng)造性的主要審查方式。

       從化合物保存角度來說，本領域公知晶體通常以特定的立體幾何物理形態(tài)成單個或簇狀存在，在工業(yè)化生產(chǎn)中相對于油狀或無定形在取用、稱量、配制、干燥、過濾等方面均更具優(yōu)勢，而且晶體本身即是一種相對穩(wěn)定的形態(tài)，更易保存和運輸，結晶形態(tài)較粉末具有更高的穩(wěn)定性和純度，因此晶體形式是工業(yè)化生產(chǎn)中本領域技術人員致力于追尋的化合物最終形態(tài)。

       從利用度上來說，在合成實踐中，如果對現(xiàn)有技術中無定形化合物的穩(wěn)定性和純度提出更高要求，本領域技術人員顯然知曉基于從溶液中結晶析出的特性，從而有動機制備結晶產(chǎn)品以進一步降低最終產(chǎn)物中雜質的含量，獲得更純的產(chǎn)品。

       從化合物應用效果的角度來說，更具穩(wěn)定性和純度的晶體其生物利用度自然提高，這些內容均促使所屬領域技術人員通常會嘗試將藥物活性物質轉化為相應的晶體。

       因此，本領域技術人員出于提高藥物生物利用度的目的，也有動機結合其他現(xiàn)有技術和公知常識進行結晶化的實踐嘗試，繼而制備晶體產(chǎn)品。也就是說，在現(xiàn)有技術中，制備已知化合物的晶體的動機已經(jīng)非常明確，且制備的晶體的技術也已經(jīng)成熟，其技術效果可以預見，因此在述及制備晶體的創(chuàng)造性時，對于結合啟示已經(jīng)達成“顯而易見”的趨同。

       9. 案例給出的啟示

       藥企在進行化合物晶型專利申請時，需要按照上述的標準預判請求保護的晶體是否屬于現(xiàn)有技術中已知化合物的“結構接近的化合物”。如屬于新化合物，則需要重視晶體產(chǎn)品的確認和制備，對于技術效果的要求則相對較低。反之，若屬于與現(xiàn)有技術已知化合物“結構接近的化合物”，則需要重視對晶體技術效果的描述。

       撰寫“結構類似的化合物”類的晶體專利申請文件時，應重視對最接近現(xiàn)有技術的檢索，充分比較本申請與現(xiàn)有技術所述晶體技術效果的不同，并在申請中著重對差異的技術效果的描述，提供相應的試驗證據(jù)，以應對創(chuàng)造性的審查，維持專利權的穩(wěn)定性。

       注意挖掘申請中晶體的“新性能”，即穩(wěn)定性、純度、生物利用度、耐保存等常見晶體效果之外的其他技術效果，這可以增加專利申請的可授權性和專利穩(wěn)定性。因為對于“量變”的技術效果是否能夠達到“預料不到的程度”是具有個案色彩的，難以有確切的判斷標準，而“質變”的新性能則可以清楚地確定為預料不到的技術效果，無論是在授權階段，還是無效階段，一個具有“質變”新性能的晶體專利（申請）被以創(chuàng)造性駁回或無效的風險是比較小的。

       專利權人在無效階段對申請的創(chuàng)造性進行爭辯時，可以提供專利申請人在申請日后補充對比實驗數(shù)據(jù)，但應注意提交的實驗證據(jù)所證明的技術效果需要記載在原申請文件中，或是由原申請文件或現(xiàn)有技術能夠直接推出的技術效果。

       參考：

       1.《藥物晶型專利保護》

       2. 溴化替托品單水合物晶體專利無效案

       3. 年報數(shù)據(jù)

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