未來(lái)可以與PD-(L)1抑制劑協(xié)同作用的5個(gè)明星靶點(diǎn)

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來(lái)源：醫(yī)麥客

2019-05-29

去年Incyte公司的epacadostat的失敗冷卻了人們對(duì)腫瘤免疫療法的熱情，該療法建立在PD-(L)1抑制劑類藥物打下的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)之上。

然而，早期和中期的研究工作仍在繼續(xù)，這些研究要么阻止腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫反應(yīng)的抵抗，要么刺激身體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。例如，癌癥研究所最近的一項(xiàng)計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)共有1,700多項(xiàng)涉及PD-(L)1阻斷劑的組合研究。

即將召開(kāi)的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議將報(bào)道這些研究的早期和中期數(shù)據(jù)。PD-(L)1阻斷劑被稱為免疫檢查點(diǎn)，是因?yàn)樗麄兡軌蜷_(kāi)啟或關(guān)閉身體的自然防御能力。由于Keytruda、百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Opdivo、羅氏(Roche)的Tecentriq等藥物是許多癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)，許多新的免疫療法最終需要證明它們與PD-(L)1抗體協(xié)同工作。以下列出了一些新的途徑，這些途徑應(yīng)該會(huì)在來(lái)年取得一些進(jìn)展。

1.靶點(diǎn)：STING（干擾素基因復(fù)合物的刺激物）

類型：刺激

公司：Aduro和Novartis的ADU-S100；葛蘭素史克的GSK3745417;默克公司的MK-1454

Aduro和Merck候選藥物受限于他們需要通過(guò)腫瘤內(nèi)注射，這意味著他們可以用于治療例如黑色素瘤，但可能不適用于身體深處的癌癥。在2018年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議上，MK-1454 與Keytruda結(jié)合使用時(shí)顯示出適度的療效。GSK3745417可以靜脈輸注，到目前為止，正處于早期劑量試驗(yàn)階段。來(lái)自ADU-S100和spartalizumab的數(shù)據(jù)將在ASCO上展出。

2.靶點(diǎn)：LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3）

類型：抑制

公司：GSK的TSR-033; Regeneron的REGN 3767; Bristol-Myers的BMS-986016; F-Star的FS118

TSR-033是GSK以51億美元收購(gòu)Tesaro時(shí)收購(gòu)的幾種腫瘤資產(chǎn)之一，因此它的進(jìn)展備受關(guān)注。Regeneron和Bristol-Myers都將在ASCO為各自的候選藥物提供海報(bào)，并與他們各自的PD-1抑制劑結(jié)合使用。F-Star是一種雙特異性結(jié)合LAG-3和PD-L1抑制劑;它曾經(jīng)與Merck KGaA簽訂了一項(xiàng)期權(quán)協(xié)議，但德國(guó)默克集團(tuán)已經(jīng)通過(guò)。

3.靶點(diǎn)：TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域-3）

類型：抑制

公司：Eli Lilly的LY3321367; BeiGene的BGB-A425; Symphogen的SYM023; 諾華的MBG453。

與PD-(L)1的經(jīng)典配對(duì)。以上所有藥物都處在第1階段試驗(yàn)中，結(jié)合各自公司的實(shí)驗(yàn)性PD-(L)1化合物以及檢查點(diǎn)抑制劑類的批準(zhǔn)版本。禮來(lái)公司已經(jīng)提供了早期的安全數(shù)據(jù)，顯示出高水平的抗藥物抗體反應(yīng)，盡管這種反應(yīng)并不影響藥物動(dòng)力學(xué)，同時(shí)伴有腫瘤反應(yīng)的跡象。

4.目標(biāo)：TGF-β

類型：抑制

公司：Merck KGaA和GSK（雙特異性PD-L1）的Bintrafusp alfa;Forbius的AVID200; 禮來(lái)公司的Galunisertib; 賓夕法尼亞大學(xué)的CART-PSMA-TGFβRD。

也許所有腫瘤學(xué)中的賭注是Merck KGaA決定與Merck＆Co在一線非小細(xì)胞肺癌方面進(jìn)行的正面交鋒。該試驗(yàn)假設(shè)雙特異性bintrafusp alfa可以像Keytruda一樣有效阻斷PD-1通路，并且抑制TGF-β將通過(guò)阻礙腫瘤用于關(guān)閉免疫應(yīng)答的另一種機(jī)制來(lái)提供附加益處。

與此同時(shí)，Lilly已經(jīng)對(duì)galunisertib進(jìn)行了多年的測(cè)試，并報(bào)告了一些有希望的胰腺癌2期數(shù)據(jù)。TGF-beta似乎也是這個(gè)列表中唯一一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)，在這個(gè)檢查點(diǎn)中嵌合抗原受體T細(xì)胞被認(rèn)為是一種潛在的治療技術(shù)，因?yàn)橘e夕法尼亞大學(xué)正在對(duì)轉(zhuǎn)移性castrate耐藥前列腺癌進(jìn)行試驗(yàn)。

5.目標(biāo)：OX40

類型：刺激

公司：輝瑞公司的PF-04518600; Bristol-Myers的BMS 986178; Incyte的INCAGN1949。

這些都是非常早期的人體試驗(yàn)，用于測(cè)試劑量水平和測(cè)量生物反應(yīng)。Bristol-Myers的試驗(yàn)將OX40與Opdivo和Yervoy（ipilimumab）結(jié)合，發(fā)現(xiàn)該藥物刺激了免疫反應(yīng)。輝瑞公司的PF-04518600，部分患者實(shí)現(xiàn)病情穩(wěn)定。

參考來(lái)源：

https://www.biopharmadive.com/news/5-novel-immuno-oncology-targets-to-know-before-asco/554885/

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