抗癌藥研發(fā)成績單

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來源：美中藥源

2019-06-04

一年一度的ASCO年會(huì)正在芝加哥舉行。這個(gè)有4萬多人參加的大會(huì)是全球腫瘤藥物研發(fā)成果的匯報(bào)會(huì)議，過去一年發(fā)現(xiàn)治療腫瘤新機(jī)理、已有藥物新用途、顛覆新藥長期療效、新診斷技術(shù)、主要腫瘤標(biāo)準(zhǔn)療法改進(jìn)等多方面進(jìn)展在這個(gè)重要會(huì)議上都有公布。今年大家普遍認(rèn)為是個(gè)小年、即沒有太顛覆性的新技術(shù)出現(xiàn)，但是仍然有一些激動(dòng)人心的進(jìn)展，這里小結(jié)一下。

1.K藥肺癌5年跟蹤數(shù)據(jù)

最早參加K藥KN001試驗(yàn)的那批患者已經(jīng)觀察5年以上。晚期肺癌以高度致死聞名，PD-1藥物上市之前的5年生存率僅為5%。本屆年會(huì)公布的K藥作為一線藥物令患者5年生存率達(dá)到23%、PD-1高表達(dá)患者更高達(dá)30%。如果患者一線使用化療后使用K藥5年生存率為15%、PD-1高表達(dá)患者為25%。這是對(duì)晚期肺癌治療的根本性改善、令肺癌這個(gè)頭號(hào)致死腫瘤脫貧奔小康。

2.KRAS抑制劑AMG510顯示肺癌、結(jié)腸癌療效

ASCO前安進(jìn)已經(jīng)公布了AMG510的一期臨床頂層數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)在KRAS G12C變異人群的總應(yīng)答率僅為11%。但隨著時(shí)間推移，更多患者出現(xiàn)應(yīng)答、尤其在肺癌。10位對(duì)已有藥物耐受晚期肺癌患者使用AMG510后有5位患者腫瘤縮小至少30%、其中一例是完全應(yīng)答，另有4位患者達(dá)到穩(wěn)定疾病、總疾病控制率為90%。另一個(gè)G12C變異較多的結(jié)腸癌效果略差，沒有患者應(yīng)答、結(jié)果為穩(wěn)定疾病。這是對(duì)KRAS這個(gè)靶點(diǎn)的高度肯定，不僅今天安進(jìn)市值增加30億，其它開發(fā)KRAS抑制劑的生物技術(shù)公司也股票上揚(yáng)，說明投資者認(rèn)為這個(gè)機(jī)理潛力巨大、可以容納多個(gè)藥物。無法用共價(jià)藥物抑制的其它KRAS變異可能通過現(xiàn)在快速成熟的PROTAC等技術(shù)控制，這個(gè)老牌不可成藥靶點(diǎn)正在面臨生存危機(jī)。

3.PARP抑制劑進(jìn)入胰腺癌

PARP抑制劑目前在BRCA變異卵巢癌和乳腺癌獲得上市批準(zhǔn)，在前列腺癌也顯示一定療效。本屆年會(huì)阿斯列康公布了其PARP抑制劑Lynparza 在BRCA變異晚期胰腺癌作為維持療法的POLO試驗(yàn)結(jié)果，Lynparza把這個(gè)人群PFS幾乎翻倍、從3.8個(gè)月延長到7.4個(gè)月，兩年無進(jìn)展患者比例也從安慰劑組的9.6%增加到22%。遺憾的是OS可能沒有延長（數(shù)據(jù)尚未完全成熟、但預(yù)測與安慰劑區(qū)別甚微），這可能與15%安慰劑組交叉使用Lynparza有關(guān)。雖然PARPi也**不小，但一般認(rèn)為比化療還是更仁慈一點(diǎn)，所以即使沒有延長OS令患者免遭化療之苦也是進(jìn)步。

4.CDK4/6抑制劑終于顯示生存優(yōu)勢(shì)

CDK4/6抑制劑在PR陽性/HER2陰性乳腺癌治療中起到重要作用，輝瑞的首創(chuàng)藥物Ibrance上市4年已經(jīng)接近超重磅藥物。但是目前為止這類藥物尚未在對(duì)照試驗(yàn)中顯示OS優(yōu)勢(shì)，本屆年會(huì)諾華公布Kisqali的MONALEESA-7 試驗(yàn)結(jié)果打破了這個(gè)不良記錄。在絕經(jīng)前PR陽性/HER2陰性乳腺癌患者中，激素療法背景上加入Kisqali令42個(gè)月生存率從46%增加到70%，大概降低29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

5.TIL顯示實(shí)體瘤療效

細(xì)胞療法是現(xiàn)在的一個(gè)主要投資方向，但多數(shù)項(xiàng)目都是重復(fù)性的me-too項(xiàng)目。最近統(tǒng)計(jì)有700多個(gè)CD19 CAR-T在臨床研究中，除非恐怖分子用CD19作為生化武器、市場是無法容納這么多高度類似產(chǎn)品的。CAR-T的缺陷是實(shí)體瘤療效有限，TCR實(shí)體瘤前景更好但進(jìn)展也比較緩慢。TIL不需要象TCR一樣預(yù)測新抗原、也不象CAR-T依賴腫瘤特異抗原，而是利用已經(jīng)在腫瘤組織里的免疫細(xì)胞。Iovance的TIL療法LN145在末線惡黑（都對(duì)PD-1抗體耐藥）人群產(chǎn)生38%應(yīng)答率、其中兩例CR，在末線子宮頸癌產(chǎn)生44%應(yīng)答率、3例CR。這是相當(dāng)不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。

6.ADC膀胱癌療效顯著

西雅圖基因的ADC藥物Enfortumab Vedotin在晚期膀胱癌產(chǎn)生44%應(yīng)答率、12%完全應(yīng)答率。PD-1藥物在膀胱癌應(yīng)答率有限、幾個(gè)在對(duì)照試驗(yàn)中未能顯示OS優(yōu)勢(shì)，這個(gè)靶向Nectin-4的ADC提供了一個(gè)寶貴治療選擇。

盡管這些進(jìn)展令人欣慰，但不可否認(rèn)的是晚期腫瘤治療難度極大、顛覆性進(jìn)展有限。腫瘤雖然表象類似，都是生長失控、也都有腫瘤的10大生物學(xué)標(biāo)志，但其實(shí)各村有各村的高招、治療需要高度針對(duì)性。對(duì)每個(gè)腫瘤亞型運(yùn)作機(jī)制的深度理解是發(fā)現(xiàn)高度有效藥物的戰(zhàn)略基礎(chǔ)，執(zhí)行上開發(fā)AMG510這樣黑科技調(diào)控難成藥靶點(diǎn)也很關(guān)鍵。今年ASCO雖然沒有PD-1那樣的廣譜、深度應(yīng)答新療法出現(xiàn)，但在個(gè)別難治腫瘤還是出現(xiàn)了一些可喜可賀的進(jìn)步。

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