β地中海貧血細胞療法Zynteglo歐洲上市

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來源：美中藥源

2019-06-05

近日，歐盟有條件批準了藍鳥生物技術的β地中海貧血細胞療法Zynteglo（通用名：表達βA-T87Q 基因球蛋白自體CD34+ 細胞療法，曾用名LentiGlobin BB305）用于12歲以上無β0/β0基因型、無異體干細胞移植供體的輸血依賴型地中海貧血治療。

近日，歐盟有條件批準了藍鳥生物技術的β地中海貧血細胞療法Zynteglo（通用名：表達βA-T87Q 基因球蛋白自體CD34+ 細胞療法，曾用名LentiGlobin BB305）用于12歲以上無β0/β0基因型、無異體干細胞移植供體的輸血依賴型地中海貧血治療。Zynteglo是患者自體干細胞經(jīng)體外基因處理引入一個拷貝的βA-T87Q球蛋白基因，這個審批決定是根據(jù)一二期臨床試驗HGB-204、HGB-205和三期試驗HGB-207、HGB-212的部分結(jié)果。這些試驗雖然人數(shù)較少（總共約30個患者）、但80%左右患者用藥后不再需要輸血。這是個有條件批準，兩個三期臨床正在進行中。

藥源解析

地中海貧血是一種嚴重遺傳疾病，全球大約有30萬患者?；颊咧饕植荚诘刂泻５貐^(qū)、故得名，但美國和歐洲也有15000患者。這個疾病是因為beta球蛋白基因變異造成，現(xiàn)在主要靠干細胞移植。但只有不到25%的患者能找到匹配骨髓，通常是兄弟姐妹，否則得終生輸血。這一是不方便，另外長期輸血會導致鐵蓄積造成主要器官損傷。藍鳥也在開發(fā)另一種叫做鐮刀狀細胞貧血的基因療法，已有數(shù)據(jù)也不錯、預計2022年上市。這兩種貧血據(jù)說都在對抗瘧疾感染有一定保護作用，這在沒有抗瘧藥的時代是個生存優(yōu)勢、所以該人群得以擴大。據(jù)估計現(xiàn)在全世界鐮刀貧血來自6000年前的一位非洲祖先，所以是選擇壓力下累積起來的人群。這些嚴重疾病在史前還得算生存優(yōu)勢也從一個側(cè)面反映現(xiàn)代科學對人類生存狀況翻天覆地的改變。

這個療法因為是體外基因處理所以與剛剛批準的體內(nèi)SMA基因療法Zolgensma有所不同，技術上更接近腫瘤治療的CAR-T療法。但與CAR-T不同Zynteglo不是去砍砍殺殺，而是去修復一個殘次蛋白。價格上Zynteglo可能也與CAR-T療法更接近，但可能會采取Zolgensma的分期付款支付形式。雖然地中海貧血沒有兒童ALL、SMA那么致命，但Zynteglo據(jù)估計整個療法售價將在100-150萬美元、平均每年30萬美元左右。

現(xiàn)在大眾常見病新藥發(fā)現(xiàn)的一個主要瓶頸是靶點的發(fā)現(xiàn)與確證，因為要找出人體這個復雜機器運轉(zhuǎn)不正常時哪個環(huán)節(jié)出了問題是個高難度技術問題。但多數(shù)罕見遺傳疾病由單個基因變異造成、發(fā)病是因為某個具體零件有瑕疵，所以靶點不是這類疾病藥物發(fā)現(xiàn)的瓶頸、技術難點在于如何修復這些殘次零件。對于激活變異傳統(tǒng)藥物可以抑制該蛋白活性，但對于多數(shù)失活變異則要依靠更高新科技?；虔煼ê蚏NA療法如ASO可以直接或間接引入缺失基因活性，令這些功能缺失型罕見病也可以得到有效控制?；虔煼ㄟ€有一針給藥終生受益的優(yōu)勢，所以是現(xiàn)在很多大藥廠都已經(jīng)開始布局的重要新技術。雖然已經(jīng)上市的基因療法市場表現(xiàn)欠佳，但是Zolgensma可能會成為一個轉(zhuǎn)折點、令基因療法逐漸成為一個可持續(xù)的商業(yè)模式，Zynteglo也可能成為重磅藥物。

這些顛覆性療法的價格也與傳統(tǒng)藥物相差很大，每年30萬美元已經(jīng)司空見慣。因為現(xiàn)在可及疾病都患者很少，所以這樣高定價是吸引投資者參與的必要動力。但是隨著技術的發(fā)展基因和RNA療法可及疾病迅速擴大，即使從收益角度看合理的定價也會令支付系統(tǒng)面臨巨大壓力。這雖然是個比無藥可用更好的難題，但畢竟也是一個難題。共產(chǎn)主義實現(xiàn)之前社會資源的分配不僅僅是制藥業(yè)的事情。

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