6月3日，《美國國家科學(xué)院院刊》在線發(fā)表了一篇題為《UBE3A介導(dǎo)PTPA的泛素化降解調(diào)控PP2A活性和樹突棘形態(tài)》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室熊志奇研究組與華東師范大學(xué)教授廖魯劍研究組合作完成。該研究描述了泛素連接酶UBE3A通過調(diào)控磷酸酶PP2A的激活因子PTPA的泛素化降解，進(jìn)而影響磷酸酶活性的一條信號通路，并且揭示了該信號通路的異常是介導(dǎo)UBE3A缺失導(dǎo)致的天使綜合征的新的病理機(jī)制，為治療該疾病提供了新的藥物靶點(diǎn)。
UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) 通過對底物的泛素化修飾，來調(diào)節(jié)蛋白的水平與功能。在神經(jīng)元中，UBE3A是一個印記基因：主要表達(dá)來自母方來源的等位基因，極少表達(dá)或不表達(dá)父方來源的等位基因。UBE3A母源等位基因的缺失會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育性疾病天使綜合征（Angelman syndrome，AS）。臨床特征為發(fā)育遲緩、運(yùn)動障礙、癲癇易感、智力障礙和面部表情異常等。與基因缺失相反，UBE3A基因重復(fù)或三拷貝則與孤獨(dú)癥密切相關(guān)。因此，探究UBE3A在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用以及篩選其泛素化底物仍是了解和治療UBE3A相關(guān)疾病的關(guān)鍵突破口。
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PP2A的活性在天使綜合征小鼠腦組織中顯著上調(diào)。相比之下，研究人員并沒有發(fā)現(xiàn)PP2A的各個亞基在蛋白水平和mRNA水平上的變化。研究者結(jié)合穩(wěn)定同位素標(biāo)記哺乳動物氨基酸以及定量質(zhì)譜的策略，解析天使綜合征小鼠腦組織中發(fā)生變化的蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示，PP2A的激活因子PTPA在天使綜合征小鼠中顯著上調(diào)。泛素化反應(yīng)以及質(zhì)譜分析泛素化位點(diǎn)等實(shí)驗表明，PTPA是UBE3A的一個泛素化底物。天使綜合征小鼠模型中，PTPA的上升導(dǎo)致了PP2A催化亞基的甲基化水平上調(diào)，進(jìn)而引起PP2A全酶組裝的增加，最終導(dǎo)致PP2A活性的上升。
在功能研究上，研究者發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元中過表達(dá)PTPA部分模擬了天使綜合征小鼠的表型，表現(xiàn)為成熟樹突棘比例的下調(diào)。通過遺傳手段，降低天使綜合征小鼠中PTPA的水平，挽救了該疾病模型中的樹突棘形態(tài)異常。通過藥理學(xué)手段抑制PP2A活性后，天使綜合征小鼠在樹突棘形態(tài)、突觸傳遞水平以及運(yùn)動行為等不同層面上，都得到了改善。
這一研究不僅發(fā)現(xiàn)UBE3A-PTPA-PP2A作為一個重要的信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，同時為UBE3A相關(guān)的天使綜合征與孤獨(dú)癥機(jī)理提供了一個新的分子機(jī)制，為治療相關(guān)疾病提供了新的藥物靶點(diǎn)和手段。
該研究主要由腦智卓越中心學(xué)生王杰在熊志奇和廖魯劍指導(dǎo)下完成，研究組的其他成員積極參與，并且得到了腦智卓越中心研究員于翔的大力協(xié)助。該工作得到中科院先導(dǎo)科技專項、科技部項目和上海市科委等資助。
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