伊農(nóng)·本-尼利亞（Yinon Ben-Neriah）教授是血液癌癥領域的頂尖學者。你可能沒有聽說過這名以色列科學家的名字，但一定知道他的貢獻：早年，他協(xié)助克隆了cAbl基因，并闡明了融合蛋白Bcr-Abl的結構。這也是人類最早知道的致癌基因與致癌蛋白之一。與亞歷克斯·列維茨基（Alex Levitzki）教授一道，他們篩選出了首個有效針對Bcr-Abl融合蛋白的小分子抑制劑。在它的基礎之上，誕生了人類抗癌史上的一座豐碑——格列衛(wèi)（Gleevec）。
在接下來的30年時光里，本-尼利亞教授又在血液癌癥領域不斷做出重要發(fā)現(xiàn)。他的團隊找到了癌癥信號通路里的許多關鍵因子，也發(fā)現(xiàn)了炎癥與癌癥之間的分子關聯(lián)。去年，在藥明康德等合作伙伴的協(xié)助下，本-尼利亞教授團隊在頂尖學術期刊《細胞》上發(fā)表研究，帶來了一種能夠激活p53蛋白，快速消滅急性骨髓性白血?。ˋML）的潛在新藥。許多媒體報道稱，這一發(fā)現(xiàn)是AML患者們40年來的全新希望！也正是由于在血液癌癥領域的一系列貢獻，本-尼利亞教授在今年6月斬獲有“以色列諾獎”之稱的EMET獎。
基因組衛(wèi)士
上文中提到的p53蛋白素有“基因組衛(wèi)士”之稱。在癌癥相關生物學中，它通過調(diào)控細胞周期、控制細胞凋亡、增強基因組穩(wěn)定性等一系列功能，能夠抑制腫瘤生長。據(jù)估計，大約一半癌癥中都帶有p53突變，讓其無法正常工作，從而促進癌癥的發(fā)生。這些數(shù)據(jù)彰顯了維持p53功能的重要性。
近年來，研究人員們還發(fā)現(xiàn)，即便p53蛋白本身沒有發(fā)生突變，癌細胞也會想方設法讓它“失活”。比如我們現(xiàn)在知道，一種叫做MDM-2的蛋白質，就會讓p53發(fā)生泛素化，最終導致它的降解。根據(jù)公開資料顯示，目前至少有14家公司嘗試抑制MDM-2的活性，重塑p53的正常水平，以求抑制癌癥。但在本-尼利亞教授的《細胞》論文之前，成功案例寥寥無幾。
有趣的是，這原本并非本-尼利亞教授的主攻方向。先前，他的團隊側重研究Wnt信號通路里的CK1α激酶。與GSK3一道，它們能對β-catenin進行磷酸化，并將其送往蛋白酶體降解，從而調(diào)控Wnt信號通路的活性，防止它過度活躍，促進癌癥發(fā)生。
但科學探索中總是充滿可喜的意外發(fā)現(xiàn)。在探索中，研究人員們意識到CK1α還與p53的激活有關：敲除CK1α之后，細胞中會出現(xiàn)DNA損傷反應，從而激活p53。但細致的研究人員們指出，雖然出現(xiàn)了DNA損傷反應，細胞內(nèi)的DNA卻檢測不出實際的損傷。也就是說，我們不必傷害到脆弱的DNA，就有望享受p53激活帶來的抑癌效果。事實上，抑制CK1α，也的確和腫瘤抑制有著相關性。
神奇的分子
在基礎科學中，多年以來，研究人員們一直通過敲除CK1α來激活p53的活性。但本-尼利亞教授卻心生好奇——如果使用CK1α小分子抑制劑，會產(chǎn)生怎樣的效果？他的團隊最初篩選了一些苗頭化合物，但最終效果卻不盡如人意。于是，他與藥明康德的藥物化學團隊結成合作，通過一系列迭代設計與測試，優(yōu)化小分子抑制劑的性質。
“從苗頭化合物到先導化合物，我們進行了20到30輪的優(yōu)化。如今，我們的化合物活性是最初苗頭化合物的1000倍！”本-尼利亞教授說道：“這支化學設計團隊非常靈活，讓這項合作顯得與眾不同。更重要的是，正是通過這項賦能合作，我們做出了突破性的發(fā)現(xiàn)。”
在評估這些化合物效果的過程中，本-尼利亞教授觀察到了一個完全出乎意料的結果。理論上講，敲除CK1α，已經(jīng)能把這一蛋白的活性降至。然而在使用小分子抑制CK1α后，居然起到了更好的效果！“我們觀察到p53出現(xiàn)激活/穩(wěn)定的程度，要遠遠超過敲除CK1α所能達到的水平。這表明另外一些事情正在發(fā)生。”本-尼利亞教授說道。
后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物能夠影響MDM-2的功能，這正是它們發(fā)揮神奇功效的秘訣。“我們知道敲除CK1α會讓p53出現(xiàn)穩(wěn)定，”本-尼利亞教授解釋道：“但僅敲除CK1α的作用相對有限，因為細胞里依舊存在MDM-2，它會對p53產(chǎn)生抑制。由于這一負反饋機制，細胞內(nèi)只有有限的p53能穩(wěn)定下來。”同時抑制CK1α與MDM-2，起到了組合拳的效果。
“事實上，這些化合物還能抑制與細胞凋亡有關的其他重要蛋白，”本-尼利亞教授補充道：“MCL-1就是其中之一，它是造血干細胞中最重要的抗細胞凋亡因子。”
基于這些結果，研究人員們推斷，除了抑制CK1α外，這些化合物還在某一層面有“宏觀調(diào)控”的作用。最終的結果也證實，它們對CDK7/9有著高度選擇性，而這些激酶控制了MCL-1等蛋白的表達?？紤]到CK1α與CDK7/9屬于不同的蛋白家族，這一發(fā)現(xiàn)堪稱罕見。對于這點，研究人員們自感非常幸運：“我們找到的化合物不僅能增強p53的效果，還能廣泛地靶向許多‘超級增強子’，它們是白血病發(fā)病和免受細胞凋亡的罪魁禍首。”
40年來的希望
研究人員們指出，這些化合物對CK1α與CDK7/9等激酶有著高度活性。為了更好地理解其分子作用機理，藥明康德Crelux團隊協(xié)助提供了來自結構生物學的洞見。他們發(fā)現(xiàn)，這一系列化合物能結合CK1α與CDK7/9等激酶的ATP結合位點，并與其中一些殘基形成氫鍵。“這些激酶的晶體學并不好做，CK1α尤其是個難點。但這支團隊依然堅持并克服了種種問題。”本-尼利亞教授提及Crelux團隊的工作時說道。
闡明機理之后，研究人員們在小鼠的急性骨髓性白血?。ˋML）模型中測試了它們的療效。分析表明，相對正常的骨髓，病變小鼠的骨髓中出現(xiàn)了120個“超級增強子”。而在這些化合物的治療下，90多個“超級增強子”的水平出現(xiàn)了顯著下降！在這些小鼠模型中，治愈率高達50%。
這一發(fā)現(xiàn)對于白血病的治療有著重要意義。研究人員們指出，超過90%的人類白血病病例中，并沒有出現(xiàn)p53的突變。相反，由于MDM-2等蛋白的過表達，正常p53的活性也會被抑制。而通過抑制這些“超級增強子”，p53的活性可以被調(diào)節(jié)至，發(fā)揮的抑癌功效。
“與正常細胞不同，白血病細胞非常依賴于這些‘超級增強子’的活性，”本-尼利亞教授評論道：“在本研究中，我們既能抑制‘超級增強子’的活性，又能促進p53的保護功能。這正是這些化合物的神奇所在。”
作為侵襲性的癌癥之一，AML領域已經(jīng)有40年未見顛覆性的藥物問世。當本-尼利亞教授團隊的《細胞》論文發(fā)表后，他也收到了無數(shù)病人的來信，請求試試這些潛在新藥。他們很多都已經(jīng)試遍了其他方案，卻發(fā)現(xiàn)自己無藥可治。
為了加速這些化合物的研發(fā)進程，本-尼利亞教授已將它們許可給了一家名為BioTheryX的生物技術公司。目前，其領先化合物的1期臨床試驗申請已經(jīng)得到了美國FDA的批準，即將正式開展。對于AML，乃至其他p53陽性的癌癥，也許我們等來了40年來的首道曙光。
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