作為歷史最悠久的生物藥物之一，胰島素是第一個(gè)重組蛋白藥物，對于人類健康和新藥開發(fā)都具有里程碑式的意義。胰島素的發(fā)展史也是一個(gè)好故事。里面有個(gè)體人物的執(zhí)拗與命運(yùn)的巧合，有關(guān)鍵公司的崛起與分分合合，有商業(yè)的貪婪與博弈，唯獨(dú)創(chuàng)新沒有終點(diǎn)。

       目前全球市值230億美元的胰島素市場中有80%以上為三代胰島素，以一周一次的胰島素?cái)z入和口服胰島素為新熱點(diǎn)。目前，口服胰島素研發(fā)公司已和中國生物技術(shù)企業(yè)建立合作關(guān)系，一旦產(chǎn)品上市，中國的糖尿病患者將率先使用新藥。

       口服胰島素從構(gòu)想走到臨床，同樣經(jīng)歷了諸多波折，一邊是少有的幾家公司公布積極結(jié)果，另一邊則是更多的糖尿病公司折戟艱難的研發(fā)征程。此外，作為全球醫(yī)療中心和風(fēng)向標(biāo)的美國，也一直深陷胰島素價(jià)格逐年攀升的困境中，甚至需要行政壓力對其進(jìn)行干預(yù)；而在2019年第一季度幾項(xiàng)胰島素新技術(shù)的問世終于又讓人看到一絲進(jìn)步的曙光。

       特別是2019年3月，曾一度遭遇口服胰島素研發(fā)滑鐵盧的生物制藥公司諾和諾德重振旗鼓，向FDA提交了批準(zhǔn)口服藥Semaglutide用于降低2型糖尿病患者發(fā)生重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)的申請。

       此外，中國糖尿病市場的動(dòng)向也引人矚目。由于治療水平不等和市場準(zhǔn)入等原因，國內(nèi)糖尿病用藥市場與全球迥異：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，各類藥物平分秋色；在零售端，口服降糖藥占主要市場份額。在2019年胰島素新技術(shù)爆發(fā)的第一季度，更是有公司瞄準(zhǔn)了中國市場切入口，希望“借道”國內(nèi)企業(yè)進(jìn)軍新市場。

       為此，動(dòng)脈網(wǎng)回顧了胰島素波瀾壯闊的發(fā)軔歷程，以及最新進(jìn)展。而一個(gè)好故事，當(dāng)從關(guān)鍵人物登場講起。

       兩位諾獎(jiǎng)得主的誕生與兩大巨頭的崛起

       1869年，德國病理學(xué)家保羅·蘭格爾翰斯（Paul Langerhans，1847-1888）發(fā)現(xiàn)了胰島，胰島因而得名“Islets of Langerhans”；當(dāng)時(shí)，蘭格爾翰斯認(rèn)為這是一種神經(jīng)細(xì)胞。1910年，英國生理學(xué)家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）經(jīng)過研究，提出糖尿病是由于缺乏胰 腺在正常狀態(tài)下分泌的一種物質(zhì)所導(dǎo)致，他將這種物質(zhì)命名為Insula。

       直到1917年，從一戰(zhàn)返回祖國的弗雷德里克·班廷為謀生開起了診所，同時(shí)在一家醫(yī)學(xué)院任職以補(bǔ)貼家用。1920年，班廷在備課時(shí)看到一份病例報(bào)告，發(fā)現(xiàn)一個(gè)病人因?yàn)橐扰K導(dǎo)管被結(jié)石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎縮，但胰島細(xì)胞依然存活良好。班廷感到大受啟發(fā)：如果給動(dòng)物導(dǎo)管進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎，等到消化腺就能提取具有活性的胰島素了。

       此時(shí)的班廷躊躇滿志，毅然“裸辭”所有工作，回到母校多倫多大學(xué)尋求糖尿病權(quán)威麥克萊德教授的幫助。麥克萊德對這個(gè)愣頭青的想法不以為然，不過還是為班廷的執(zhí)著作出讓步。

       最終，班廷申請到了一間實(shí)驗(yàn)室和作為實(shí)驗(yàn)材料的10條狗，學(xué)院還另派給他一個(gè)年輕的助手查爾斯·貝斯特。

       在胰島素真正被發(fā)現(xiàn)之前，糖尿病是一種廣泛存在而且極具死亡威脅的疾病，病人別無選擇，只能采取饑餓療法，但療效未知。與此同時(shí)，眾多科學(xué)家試圖從胰 腺中提取胰島素，但是都以失敗告終，因?yàn)橐葝u素會(huì)隨著胰 腺的破壞被消化酶破壞。

       但班廷和貝斯特的實(shí)驗(yàn)在此時(shí)迎來了轉(zhuǎn)機(jī)，一條用于實(shí)驗(yàn)的狗在注射了胰島素后血糖回復(fù)正常。接下來，兩人買回牛胰臟進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，并直接用酸化酒精處理破壞胰臟的消化酶，防止胰島素降解。甚至，兩人還給自己也注射了牛胰島素，以證明其安全性。

       隨后，班廷的一位同學(xué)李斯特因糖尿病病情惡化而上門求助，班廷和貝斯特給他注射了牛胰島素，李斯特的狀況很快得到好轉(zhuǎn)——實(shí)驗(yàn)終于成功，然而當(dāng)時(shí)兩人制備的胰島素已經(jīng)用光了。恰好，此事傳到了麥克萊德耳中，他意識(shí)到事情的重要性，開始調(diào)動(dòng)全部資源推進(jìn)胰島素的研究。而班廷和貝斯特并不是在孤軍作戰(zhàn)，多倫多大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的生物化學(xué)家克里普進(jìn)一步純化了牛胰島素。

       值得一提的是，幾位科學(xué)家申請了專利，并以每人一美元的象征性價(jià)格將專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)；同時(shí)，為了進(jìn)行推廣應(yīng)用，他們還將專利授權(quán)給禮來、諾和諾德多家企業(yè)進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。

       胰島素就此從實(shí)驗(yàn)室走向商業(yè)化市場。

       當(dāng)禮來在1923年上市了第一支商品化的胰島素，往后成為知名醫(yī)藥巨頭的諾和諾德還處于發(fā)跡狀態(tài)。

       1922年，諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者August Krogh和身為醫(yī)學(xué)博士的夫人Marie Krogh應(yīng)邀到耶魯大學(xué)訪問，恰好聽到了關(guān)于班廷、貝斯特用牛胰臟提取物治療糖尿病的報(bào)告。Marie Krogh對此非常感興趣，因?yàn)樗救司褪且晃欢吞悄虿』颊摺扇穗S即寫信給麥克萊德希望進(jìn)行商談。在于北歐地區(qū)生產(chǎn)銷售胰臟提取物的授權(quán)協(xié)議達(dá)成后，夫婦二人與Hans Christian Hagedorn醫(yī)生合作，建立了諾德胰島素實(shí)驗(yàn)室（Nordisk Insulin laboratorium）。1923年春天，第一位糖尿病患者注射了這些實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的胰島素。隨后諾德胰島素實(shí)驗(yàn)室開始上市銷售這種胰島素產(chǎn)品，這一年也就被認(rèn)為是諾德的創(chuàng)立之年。

       成立之初的諾德面臨的首要問題便是：誰來主持胰島素生產(chǎn)設(shè)備的制造。1924年加入諾德、擁有罕見發(fā)明天賦的機(jī)械學(xué)家Harald Pedersen成了首選。

       令人意外的是，Harald Pedersen與Hans Christian Hagedorn總合不來，一怒之下憤而辭職。順便帶走了自己的弟弟、藥學(xué)家Thorvald Pedersen。Thorvald Pedersen此前在諾德負(fù)責(zé)分析胰島素生產(chǎn)相關(guān)的化學(xué)制備工藝。兩兄弟開始自己研制胰島素，并在1924年制備了穩(wěn)定的胰島素液態(tài)制劑。Harald Pedersen發(fā)明了沿用至今的胰島素注射器——諾和針（Novo Syringe）。

       起初，Pedersen兄弟想回頭與諾德合作，將自己的胰島素產(chǎn)品推向市場。諾德不肯原諒兩位出走的“叛將”。于是兩兄弟開始自主創(chuàng)業(yè)，將公司命名為諾和（Novo TerapeutiskLaboratorium），以銷售諾和研制的胰島素和諾和針，結(jié)果一舉超越了諾德。

       自此，兩家胰島素公司開始了長達(dá)數(shù)十年的競爭。諾德在新品研發(fā)方面突破不斷。1936年，Hans Christian Hagedorn和Norman Jensen發(fā)現(xiàn)魚精蛋白可以起到延緩胰島素釋放的作用，中性魚精蛋白胰島素隨后在1946年上市，并以Hans Christian Hagedorn的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，簡稱NPH。

       Hans Christian Hagedorn并未能如愿超越老對頭，諾德的整體市場表現(xiàn)總比諾和稍遜一籌。到1989年，如果給世界胰島素制造商排個(gè)名次，諾德名列第三，第二名正是諾和。

       此時(shí)，胰島素在各大公司技術(shù)與市場的博弈中擺脫了動(dòng)物胰島素階段，進(jìn)入基因重組人胰島素階段。各大巨頭的斗爭也進(jìn)入白熱化。

       終于，戲劇性的轉(zhuǎn)折出現(xiàn)了。出于戰(zhàn)略考量，兩家公司最終“握手言和”，組成一家全新的公司，即諾和諾德。世界胰島素生產(chǎn)商就此誕生，這樣的市場格局延續(xù)至今。

       新世紀(jì)，新轉(zhuǎn)機(jī)

       諾和諾德進(jìn)入21世紀(jì)后沒有停下發(fā)展的腳步。此時(shí)重組人胰島素的銷售額增長逐漸進(jìn)入停滯狀態(tài)，市場占比從2000年的90%下降到了2015年的14%。諾和諾德需要嘗試革新胰島素給藥形式，同時(shí)迎接來自世界其他地區(qū)糖尿病巨頭和胰島素新型給藥技術(shù)的問世帶來的挑戰(zhàn)。

       事實(shí)上，自胰島素商用以來，注射型給藥的形式就霸占了胰島素市場的主流地位。在1924年，即諾德實(shí)驗(yàn)室誕生的第二年，由于注射行為帶來的不便與皮肉之痛，口服胰島素的概念隨即出現(xiàn)在專業(yè)論文中。然而即便科學(xué)團(tuán)體持續(xù)不斷地攻克技術(shù)上的難題，到今天為止，全球的糖尿病患者除了仍然要與疾病本身展開拉鋸戰(zhàn)外，還要繼續(xù)面對給藥形式的不便和對注射的恐懼。

       這種狀況在進(jìn)入21世紀(jì)后迎來轉(zhuǎn)機(jī)。

       2006年，生物醫(yī)藥公司Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）在以色列耶路撒冷哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)療中心建成，因其在口服胰島素技術(shù)上的突破而備受關(guān)注。2015年，Oramed Pharmaceuticals與合肥天匯孵化技術(shù)有限公司（HTIT）達(dá)成戰(zhàn)略合作，并獲得5000萬美元投資，用于支持公司具有革命性的旗艦產(chǎn)品——口服胰島素膠囊（ORMD-0801）的開發(fā)，該產(chǎn)品在當(dāng)年已完成臨床IIb期實(shí)驗(yàn)。

       但在2016年，諾和諾德突然宣布取消其口服胰島素候選物I338的開發(fā)計(jì)劃，盡管這種胰島素藥片的II期試驗(yàn)已經(jīng)成功。業(yè)內(nèi)仍猜測諾和諾德是迫于藥物生產(chǎn)的高門檻和緊張的財(cái)務(wù)預(yù)算而不得不放棄研發(fā)計(jì)劃。也同樣是在這一年，諾和諾德主導(dǎo)研制的胰島素筆有取代胰島素泵成為主流。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，大部分胰島素用戶，約70%至93%（因使用的數(shù)據(jù)和研究的地域而有所差別）都在使用胰島素筆，從而免去了去用注射器在胰島素藥瓶中抽取胰島素的煩瑣過程。

       口服胰島素因?yàn)橹Z和諾德的退出，距離上市又遠(yuǎn)了一步。此時(shí)，全球就僅剩兩家公司在該領(lǐng)域繼續(xù)深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，還有位于美國俄亥俄州的生物醫(yī)藥公司Diasome Pharmaceuticals。

       該公司的口服胰島素HDV-I利用肝細(xì)胞靶向脂質(zhì)體將胰島素定向輸送到肝 臟，通過促進(jìn)肝 臟對葡萄糖的吸收，達(dá)到降糖的目的。HDV-I目前正進(jìn)行臨床III期實(shí)驗(yàn)。

       新一輪轉(zhuǎn)機(jī)再度出現(xiàn)。到了2019年，一度陷入沉寂的口服胰島素技術(shù)在第一季度迎來爆發(fā)。

       2019年2月13日，美國麻省理工學(xué)院根據(jù)豹紋陸龜?shù)钠胶庠?，巧妙運(yùn)用仿生學(xué)設(shè)計(jì)了一種口服胰島素的新裝置。

       3月，總部位于加利福尼亞州圣何塞的Rani Therapeutics宣布完成了其機(jī)器人膠囊RaniPill的首次人體試驗(yàn)，該膠囊旨在從消化道內(nèi)提供可注射的生物療法，以取代生物制劑的體外注射。Rani Therapeutics董事長兼首席執(zhí)行官M(fèi)ir Imran表示未來幾個(gè)月會(huì)用奧曲肽（一種治療肢端肥大癥的藥物）對RaniPill膠囊進(jìn)行人體測試。一旦實(shí)驗(yàn)成功，這種膠囊也有望成為口服胰島素的新載體。

       除口服胰島素外，其他基于胰島素的技術(shù)改革和創(chuàng)新型療法也走進(jìn)公眾視野。

       2019年2月14日，美國食品和藥物管理局（FDA）通過全球首個(gè)具有交互操作技術(shù)的胰島素泵——t：Slim X2的上市許可。這款胰島素泵為Tandem Diabetes Care公司產(chǎn)品，用于為患有糖尿病的兒童和成人提供皮下胰島素注射。同時(shí)，該產(chǎn)品支持患者根據(jù)個(gè)人偏好調(diào)整他們的糖尿病管理設(shè)備。

       當(dāng)月，日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）宣布在糖尿病療法上有了新的進(jìn)展：研究人員已經(jīng)將其他胰 腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為可以分泌胰島素的細(xì)胞，且在治療糖尿病的小鼠模型中看到了治愈的可能性。

       不過，需要指明的是，以上于2019年出現(xiàn)的新技術(shù)目前也處于初步試驗(yàn)階段。

       相比Oramed Pharmaceuticals和Diasome Pharmaceuticals在領(lǐng)域內(nèi)相對成熟的技術(shù)，這些技術(shù)還未達(dá)到與之抗衡的能力。但相比胰島素注射給藥，口服給藥對患者人群具有更難以抵擋的吸引力，包括增加患者的舒適感和服藥依從性、降低感染風(fēng)險(xiǎn)、簡化在兒科醫(yī)療中的應(yīng)用、在全身接觸前進(jìn)行首過代謝、具有成本效應(yīng)等。這些優(yōu)點(diǎn)使口服給藥成為最受歡迎的首選藥物給藥途徑，一旦真正走向市場，其覆蓋能力不容小覷。

       “我不是藥神”美國版

       不過，糖尿病患者們對自己的治療現(xiàn)狀，并不滿意。偏負(fù)面的輿論終會(huì)匯集成暗流甚至一場風(fēng)暴，從而影響胰島素的市場走向。

       考慮到四位胰島素開山鼻祖以每人一美元的象征性價(jià)格轉(zhuǎn)讓專利權(quán)，而今醫(yī)用胰島素的高昂價(jià)格也就格外容易與過往印象形成強(qiáng)烈反差。以禮來藥用胰島素優(yōu)泌樂（Humalog）為例，其價(jià)格從從1996年的21美元躍升至今天的275美元，增長了13倍。如今，3瓶10毫升裝的胰島素需花費(fèi)822美元（約合人民幣5754元），讓美國醫(yī)保都難以承擔(dān)。

       與藥價(jià)同時(shí)增長的還有全球糖尿病患者的數(shù)量。據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟公布的《全球糖尿病地圖》預(yù)計(jì)，到2045年，糖尿病患者可能達(dá)到6.29億。2017年全球七大藥品市場中，18個(gè)胰島素原研藥物銷售金額為221.41億美元。據(jù)此推算，加上仿制藥的銷售金額，全球胰島素總體市場已超過了350億美元的規(guī)模，占據(jù)了糖尿病治療的半壁江山。

       在“胰島素價(jià)格要趕上房價(jià)”的夸張呼聲下，作為醫(yī)藥公司的“背鍋典型”，禮來迅速成為眾矢之的。

       一方面，只有廉價(jià)醫(yī)保的糖尿病患者苦不堪言；另一方面，各大糖尿病巨頭的胰島素價(jià)格節(jié)節(jié)攀升。美國糖尿病協(xié)會(huì)甚至在今年年初呼吁美國國會(huì)進(jìn)行干預(yù)，以持續(xù)對各大胰島素制造商施壓的方式控制胰島素價(jià)格。

       事實(shí)上，除了醫(yī)療保險(xiǎn)制度的因素外，胰島素的高昂價(jià)格還有其他誘因：

       1.生產(chǎn)商的壟斷機(jī)制，相互競爭的品牌推動(dòng)彼此價(jià)格上漲而形成“同步定價(jià)”的局面；

       2.胰島素不斷改良，不斷獲得新專利，使得仿制藥無法進(jìn)入市場，價(jià)格居高不下。

       禮來不幸地成為國會(huì)“殺雞儆猴”的首個(gè)打擊對象之一。同行的“插刀”也來得及時(shí)又湊巧。2019年4月9日，胰島素市場后來居上的霸主賽諾菲宣布擴(kuò)大其已有一年歷史的“胰島素儲(chǔ)蓄計(jì)劃（Insulins Valyou Savings Program）”，這將使公司一些胰島素產(chǎn)品的價(jià)格降至每月99美元。

       賽諾菲表示，從6月份開始，美國人每月可以花99美元購買最多10盒注射筆或10毫升的注射液，但該胰島素儲(chǔ)蓄計(jì)劃不包括賽諾菲的聯(lián)合使用胰島素產(chǎn)品。

       腹背受敵，壓低價(jià)格已是箭在弦上、不得不發(fā)的狀態(tài)，但考慮到藥物背后高昂的研發(fā)和實(shí)驗(yàn)成本，拿自家胰島素開刀的行為未免得不償失，禮來也向賽諾菲學(xué)了一招。

       在賽諾菲推出胰島素計(jì)劃后，禮來開始以低于半價(jià)的價(jià)格出售重組賴脯胰島素Humalog U100的授權(quán)仿制藥。這種仿制藥每瓶價(jià)格為137.35美元，五只套裝定價(jià)為265.20美元。新產(chǎn)品將被命名為Insulin Lispro，并通過禮來子公司進(jìn)行銷售。

       考慮到由賽諾菲主動(dòng)發(fā)起的胰島素計(jì)劃必然會(huì)帶來降價(jià)的連鎖反應(yīng)，禮來仿制自家藥物的做法，也讓本就難進(jìn)入主流市場的胰島素仿制藥無處可去，可謂再度鞏固了自身在胰島素市場的壟斷地位。

       行業(yè)大佬要穩(wěn)固市場地位，但計(jì)劃總趕不上變化。上市前夕的口服胰島素和他背后的公司們，有自己的未來故事要講。

       另一方面，一個(gè)龐大的市場尚有待開辟：據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球糖尿病患者人數(shù)約為4.25億，而中國是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家，同年糖尿病人數(shù)為1.14億，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到1.5億左右。目前，已經(jīng)有公司在暗中行動(dòng)。

       據(jù)悉，2019年3月27日，Oramed Pharmaceuticals的口服胰島素膠囊（ORMD-0801）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即將展開中國地區(qū)臨床試驗(yàn)。這意味著口服胰島素或?qū)⒄脚c中國廣大糖尿病患者見面。

       此外，Oramed Pharmaceuticals還力圖將其技術(shù)驅(qū)動(dòng)力發(fā)揮到，除了在中國市場“借道”天麥生物之外，該公司還得到日本、澳大利亞和新西蘭等全球27個(gè)國家的專利局對其技術(shù)5項(xiàng)專利批準(zhǔn)和保護(hù)。由此一來，Oramed Pharmaceuticals的技術(shù)不僅得到了檢驗(yàn)，還順便為其口服給藥的傳遞方法建立了國際據(jù)點(diǎn)。

       而美國公司Diasome Pharmaceuticals官方尚未正式發(fā)布其口服胰島素產(chǎn)品的全球市場戰(zhàn)略布局。在這樣的背景下，一旦Oramed Pharmaceuticals口服胰島素上市，無論在價(jià)格上還是在市場上，都會(huì)對全球現(xiàn)有胰島素巨頭的壟斷現(xiàn)狀產(chǎn)生沖擊，面對新技術(shù)迅速市場化的壓迫感，像諾和諾德這樣專注糖尿病領(lǐng)域的公司也極有可能從加快新藥研發(fā)和調(diào)整胰島素價(jià)格這兩方面去重新規(guī)劃市場布局。

       屆時(shí)，全球胰島素市場又會(huì)掀起新一輪技術(shù)與價(jià)格博弈的風(fēng)暴。

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