CymaBay宣布中期分析顯示其PPARdelta激動劑seladelpar在一個NASH二期臨床不敵安慰劑。這個181人參與的臨床試驗分四組分別使用三個劑量的seladelpar（每天10，20，50毫克）和安慰劑，四組12周肝脂肪分別下降9.8%、14.2%、13%、和20.8%。三個用藥組不僅沒有量效關(guān)系、而且均不敵安慰劑，而試驗前預(yù)期seladelpar會比安慰劑多降低20-30%肝脂肪。這個試驗還有一個終點即一年肝組織切片纖維化程度，這個結(jié)果會在明年公布。這個消息不僅腰斬CBAY股票，也令開發(fā)類似產(chǎn)品的Genfit下滑14%。
藥源解析
PPAR是一類表達廣泛、功能繁多核受體，雖然與脂肪和糖代謝關(guān)系密切但每個亞型都控制大量功能不同基因，生物過程非常復(fù)雜。而小分子激動劑雖然可以與這些受體的個別或所有亞型結(jié)合并激活這些受體，但這些小分子工具化合物的選擇性通常不如基因?qū)W工具、難以可靠研究目標靶點的生物學(xué)功能。靶點功能太多而工具化合物/藥物的特異性不足是小分子藥物治療常見大眾病這個所謂重磅模式過去20年逐漸退出新藥主流的主要因素，弱視騎猛牛難以找到治療窗口足夠的藥物。
雖然這個不幸組合令新藥發(fā)現(xiàn)難度很大，但如果有可靠的評價體系還是可能從眾多矮子里拔出幾個將軍的。遺憾的是NASH的幾個主要病理特征如脂肪肝、炎癥、纖維化、細胞凋亡等難以同時在臨床前模型中模擬，所以NASH藥物從臨床前數(shù)據(jù)到臨床病人療效的轉(zhuǎn)化率很低。今年吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）成為第一個在三期臨床失敗的NASH藥物，其 LOXL2抗體simtuzumab (SIM)也已經(jīng)停止開發(fā)。諾華與Conatus的泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan先后失敗了三個二期臨床，只有ICPT的奧貝膽酸（Ocaliva）在三期臨床達到終點、盡管副作用較大。甲狀腺受體激動劑目前看潛力很大，患者使用12周5毫克Viking的VK2809肝脂肪蓄積下降54%、顯著優(yōu)于安慰劑的9%。
但PPAR目前看潛力有限，除了seladelpar、法國生物技術(shù)公司Genfit的elafibrinor也在二期臨床失敗。雖然冒險開始了三期臨床RESOLVE-IT，但 在該試驗即將結(jié)束之前在納斯達克IPO也被認為是信心不足。雖然這兩個化合物的亞型選擇性不同（seladelpar為delta亞型、elafibrinor為alpha、delta雙亞型激動劑），但這兩個化合物目前臨床數(shù)據(jù)看起來更像是同一類藥物。樂觀的投資者認為更重要的一年纖維化數(shù)據(jù)仍可能是陽性，但Inventiva的泛PPAR激動劑Lanifibranor在一個叫做FASST的全身性硬化病二期臨床中錯過纖維化終點并不支持這個樂觀估計。PPARgama激動劑如Avandia、Actos曾是的一類糖尿病藥物，這個成功可能令業(yè)界過分高估了PPAR的成藥性。10年前很多大公司在開發(fā)PPARalpha/gama雙激動劑，但心衰、出血等嚴重副作用令這些藥物先后失敗。而Avandia后來也有人研究說并非依靠PPAR起效，而是通過抑制CDK5。
脂肪代謝是研究比較充分的領(lǐng)域、靶點眾多，NASH除了上面提到的靶點還有ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等在早期研究階段。組合療法的可能性更多，F(xiàn)XR雖然副作用不小、但蜀中無大將不得不暫時成為組合療法的定海神針，吉利德已經(jīng)與諾和諾德聯(lián)手開發(fā)FXR/ACC2/GLP三藥組合。業(yè)界普遍認為NASH是的慢性病市場之一，所以盡管路途艱險仍吸引眾多取經(jīng)者。但PCSK9的教訓(xùn)表明支付部門對超大市場藥物是非常吝嗇的，沒準九九八十一難后佛祖只給一本真經(jīng)摘要讓你回家自己琢磨去。
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