剛剛結(jié)束的ADA年會(huì)上公布了一些重要糖尿病藥物的晚期臨床試驗(yàn)結(jié)果，諾和諾德的口服索瑪魯肽看來(lái)要成為糖尿病領(lǐng)域的巨無(wú)霸。在PIONEER2試驗(yàn)中一日一次口服索瑪在HbA1C和體重下降兩個(gè)主要指標(biāo)擊敗禮來(lái)的SGLT2抑制劑Jardiance。在PIONEER4中一日一次口服索瑪與自己一日一次注射的利拉魯肽比顯示非劣效性。此前索瑪也曾在三期臨床擊敗過(guò)默沙東的DPP4抑制劑Januvia,這個(gè)產(chǎn)品今年三月提交了上市申請(qǐng)、因獲得優(yōu)先審批資格有望在本季度上市。主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手禮來(lái)的一周一次注射GLP激動(dòng)劑Trulicity雖然在大型試驗(yàn)REWIND降低12%心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但因低于投資者的20%期望值、而且收益主要來(lái)自中風(fēng)所以不被看好。另一個(gè)重要產(chǎn)品GIL/GLP雙激動(dòng)劑tirzepatide在高劑量雖然療效很好但副作用較大，似乎也難以撼動(dòng)索瑪?shù)睦洗笪恢?。索瑪?shù)念A(yù)計(jì)峰值銷(xiāo)售為50億美元。
藥源解析
雖然今年的ASCO被認(rèn)為是小年、但和ADA比還是新機(jī)理要多很多，主要原因是糖尿病一是藥物很多、二是要顯示優(yōu)勢(shì)投入太大。僅僅安全降糖已經(jīng)不夠，還要有體重、心血管、甚至其它收益才能令投資者興奮。我走馬觀花地掃了一眼ADA主要進(jìn)展實(shí)在沒(méi)有太令人激動(dòng)人心的新東西。CD3抗體teplizumab在高危人群延遲2年一型糖尿病發(fā)病是個(gè)意外進(jìn)展、但也招來(lái)不少質(zhì)疑，GLP領(lǐng)域的爭(zhēng)奪是主要關(guān)注點(diǎn)之一。
GLP是一個(gè)相對(duì)古老的靶點(diǎn)，首創(chuàng)藥物Byetta在2005年就已經(jīng)上市，過(guò)去15年的群毆主要是圍繞優(yōu)化降糖、減肥兩個(gè)主要療效和使用方便性。Byetta要一天注射兩次，后來(lái)諾和諾德開(kāi)發(fā)了一天注射一次的利拉魯肽，并獲得降糖、減肥雙標(biāo)簽，成為歷史上第一個(gè)針劑減肥藥物。后來(lái)AZN、禮來(lái)、葛蘭素先后開(kāi)發(fā)了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum，尤其是Trulicity來(lái)勢(shì)兇猛，快速蠶食了Victoza的地盤(pán)。Tanzeum見(jiàn)形勢(shì)不妙提前撤市。索瑪雖然動(dòng)作不是最敏捷但現(xiàn)在看療效更好，注射版（商品名Ozempic）前年在頭對(duì)頭試驗(yàn)中在降糖、減肥兩個(gè)指標(biāo)擊敗Trulicity。Ozempic在CV試驗(yàn)中降低26%CV風(fēng)險(xiǎn)，口服版索瑪也降低21%的CV風(fēng)險(xiǎn)，這在數(shù)字上都優(yōu)于剛剛公布Trulicity的12%?？诜嚯乃幬镆恢笔莻€(gè)技術(shù)障礙，索馬使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，有望成為首個(gè)口服GLP藥物。
禮來(lái)的一個(gè)主要應(yīng)對(duì)策略是其GIP/GLP雙激動(dòng)劑tirzepatide。GIP和GLP都是胃腸分泌促進(jìn)胰島素分泌的激素，即所謂的胃腸分泌胰島素（Incretin）。但糖尿病患者產(chǎn)生對(duì)GIP耐受，所以單方GIP激動(dòng)劑降糖效果不大。去年tirzepatide在一個(gè)二期臨床顯示降糖和減肥的高活性，高劑量組（15毫克）HbA1C下降2.4%、體重下降11.3公斤，但這個(gè)劑量的副作用很大、12周退組率高達(dá)32%。不過(guò)這個(gè)劑量的療效太誘人了，所以禮來(lái)希望能用滴定給藥（從低劑量開(kāi)始逐漸增加劑量）來(lái)減少副作用。昨天公布的這個(gè)二期臨床使用兩個(gè)不同節(jié)奏的增加劑量辦法，令退組率降低到4%以下。但遺憾的是療效似乎也因此下降，HbA1c下降在2%左右、體重下降在5.5公斤左右。Tirzepatide的三期臨床將使用另外一個(gè)滴定計(jì)劃，能否找到療效/副作用的更好窗口有待觀察。當(dāng)然禮來(lái)也在開(kāi)發(fā)稍低劑量（10毫克），這可能將是商業(yè)上最可行的劑量。
當(dāng)然索瑪也有胃腸不良反應(yīng)問(wèn)題，PIONEER7試驗(yàn)退出率為9%。索瑪口服生物利用度很低，估計(jì)在1-2%左右，所以成本高于注射版。另外索瑪需空腹6小時(shí)服用、用藥后還要空腹半小時(shí)，雖然比注射強(qiáng)但也是個(gè)不方便因素。即便有這些不利因素現(xiàn)在看其它GLP藥物難以撼動(dòng)口服索瑪?shù)念I(lǐng)導(dǎo)地位。至于同樣是GLP為何索瑪最后全面勝出不好解釋?zhuān)赡苁侵Z和諾德優(yōu)化地更耐心、也可能是運(yùn)氣。引入GIP功能理論上療效可能有較大改善，但多數(shù)藥物不僅要看療效、更要看治療窗口。以副作用換療效只有晚期腫瘤這樣最致命的疾病才可行，糖尿病這樣有十幾類(lèi)藥物的疾病對(duì)安全性要求要高得多。
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