非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝 臟損傷，是全球流行的主要肝 臟疾病之一，疾病譜包括NASH。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，非酒精性脂肪性肝病全球患病率為25.24%，NASH的發(fā)病率則在3～5%。其中，NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%~25%。

       目前尚無(wú)有效的治療藥物上市。據(jù)德意志銀行預(yù)估，一旦有NASH的藥物上市，到2025年其在全球市場(chǎng)的規(guī)模，便可達(dá)到350～400億美元，可見臨床需求之大。開發(fā)NASH新藥早已成為全球各大藥企展望未來(lái)的新藍(lán)海，在中國(guó)也不例外。目前，國(guó)內(nèi)有超過10家企業(yè)布局這一領(lǐng)域，本文盤點(diǎn)了部分公開信息可獲得的國(guó)內(nèi)企業(yè)在NASH新藥開發(fā)方面的最新進(jìn)展。

       歌禮制藥

       2019年2月，歌禮通過其子公司與3-V Biosciences就TVB-2640（歌禮代號(hào)ASC40）達(dá)成戰(zhàn)略合作與大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)協(xié)議。TVB-2640是一種脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，是全球首創(chuàng)、即將進(jìn)入2期臨床的治療NASH的候選藥物。

       今年5月，這款NASH新藥的2期臨床研究中完成首例非酒精性脂肪性肝炎患者給藥。在這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2期臨床研究中，歌禮與3-V Biosciences在中國(guó)共同進(jìn)行注冊(cè)提交、臨床試驗(yàn)選址和試驗(yàn)監(jiān)查工作。

       該研究中，研究者將評(píng)估TVB-2640在90名美國(guó)NASH患者和25-30名中國(guó)NASH患者中的作用。入試者基線滿足肝 臟脂肪含量≥8%，且伴有肝纖維化F1-F3。主要終點(diǎn)是與基線相比，TVB-2640每日給藥持續(xù)12周后對(duì)肝 臟脂肪合成的影響。研究者還將評(píng)估藥物對(duì)血漿甘油三酯、肝生化酶、炎癥和纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物的影響。

       近日，在藥品審評(píng)中心的官網(wǎng)上顯示，TVB-2640的進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)已獲得受理。

       TVB-2640注冊(cè)申請(qǐng)（圖片來(lái)源：藥品審評(píng)中心）

       除了TVB-2640，歌禮的在研產(chǎn)品線中還有一款針對(duì)NASH的先導(dǎo)化合物正處于臨床前研究階段。根據(jù)歌禮官網(wǎng)，脂肪肝炎與抗病毒平臺(tái)和核酸干擾是該公司三大科學(xué)研究，該公司正致力于開發(fā)新靶向治療NASH的突破性藥物。

       拓臻生物

       拓臻生物是一家位于上海的全球性生物醫(yī)藥公司，致力于肝 臟疾病和癌癥領(lǐng)域新型藥物的研發(fā)。目前，該公司在非酒精性脂肪性肝炎領(lǐng)域正在開發(fā)5款產(chǎn)品，其中法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑TERN-101正在歐洲開展1期臨床試驗(yàn)。

       根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，F(xiàn)XR是肝 臟和小腸中大量表達(dá)的一種核受體。膽汁酸是FXR的天然配體，膽汁酸與FXR的結(jié)合以及對(duì)FXR的激活對(duì)于調(diào)節(jié)膽汁酸合成、脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的細(xì)胞通路的調(diào)控至關(guān)重要。研究顯示，TERN-101是高效非膽汁酸類FXR激動(dòng)劑，目前正在開發(fā)用于治療NASH。

       拓臻生物第二款NASH新藥是氨基脲敏感型胺氧化酶（SSAO）抑制劑TERN-201。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，SSAO又名血管粘附蛋白-1，是具有雙重功能的胺氧化酶，可促進(jìn)白細(xì)胞在肝 臟中的募集，并能導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、炎癥和肝 臟纖維化。抑制SSAO有望成為治療NAFLD、NASH和其他慢性纖維化肝病的有效藥物。TERN-201是強(qiáng)效SSAO抑制劑，通過減少氧化應(yīng)激和白細(xì)胞肝內(nèi)募集，具有治療NASH的潛力。

       今年4月，拓臻生物在2019年國(guó)際肝病大會(huì)上公布兩項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的臨床前數(shù)據(jù)。在一個(gè)臨床前非酒精性脂肪性肝炎模型中，TERN-101減輕了炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化程度，TERN-201降低了非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評(píng)分和纖維化程度。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步增強(qiáng)了拓臻生物的信心。

       拓臻生物第三款NASH新藥是一種ASK1抑制劑。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，可被多種因素激活，包括氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致下游p38和c-Jun氨基末端激酶通路被激活。在NASH患者的肝 臟中發(fā)現(xiàn)ASK1通路被激活，可誘導(dǎo)一系列應(yīng)激反應(yīng)，從而加重肝 臟炎癥、細(xì)胞凋亡和纖維化。目前，拓臻生物正在探索對(duì)ASK1進(jìn)行藥理學(xué)抑制，以期作為治療NAFLD和NASH患者的新方法。

       拓臻生物第四款NASH新藥是一種甲狀腺激素受體β（THR-β）激動(dòng)劑。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)包括肝 臟在內(nèi)的多種組織中的血漿膽固醇、甘油三酯及脂質(zhì)的代謝。選擇性激活肝 臟中的甲狀腺激素受體將有望調(diào)節(jié)與NASH相關(guān)的脂質(zhì)代謝失調(diào)。肝 臟脂肪變性的減輕有可能顯著改善NASH，因?yàn)樗搜装Y的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。拓臻生物正在尋求一種新的治療方法，以選擇性激活肝 臟中的THR-β。

       拓臻生物第五款NASH新藥并未披露有關(guān)靶點(diǎn)，目前尚在發(fā)現(xiàn)階段。

       眾生藥業(yè)

       眾生藥業(yè)布局開發(fā)NASH新藥時(shí)間較早，且同時(shí)布局了三個(gè)作用于不同藥理機(jī)制和病程階段的治療NASH小分子創(chuàng)新藥，分別是ZSP1601，ZSP0678和ZSYM008。

       2017年10月，眾生藥業(yè)收到創(chuàng)新藥ZSP1601的臨床試驗(yàn)批件。根據(jù)眾生藥業(yè)公告，ZSP1601是國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批臨床用于治療NASH的創(chuàng)新藥物，也是一款具有明確作用機(jī)制和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療NASH的創(chuàng)新藥物。

       臨床前研究結(jié)果表明，ZSP1601能夠劑量相關(guān)的改善NASH動(dòng)物模型肝 臟病理學(xué)改變，包括肝組織的氣球樣變、脂肪變性和炎癥，在多個(gè)肝纖維化動(dòng)物模型上展現(xiàn)了顯著抗炎和抗肝纖維化作用，尤其在CDAA誘導(dǎo)的小鼠NASH模型中，其抗肝纖維化作用顯著優(yōu)于在美國(guó)已進(jìn)入臨床3期的奧貝膽酸并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性；GLP毒理研究結(jié)果表明其安全性良好，具有較大的安全窗；其藥代性質(zhì)及成藥性良好。

       鑒于其顯著抗肝纖維化作用，公告顯示，ZSP1601未來(lái)可能成為治療NASH及器官纖維化的一種有效治療選擇，同時(shí)ZSP1601與其它不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合可能成為NASH治療的一種新方法。目前，ZSP1601處于1期臨床研究階段，且研發(fā)進(jìn)展符合預(yù)期。

       今年4月，眾生藥業(yè)宣布其另一款NASH新藥ZSP0678收到臨床試驗(yàn)通知書，擬用于非酒精性脂肪性肝炎。同時(shí)，該公司與四川大學(xué)合作共建NASH藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)，目前已初步建立藥效評(píng)價(jià)模型，并開始聯(lián)合給藥的探索性研究，助力NASH產(chǎn)品的創(chuàng)新研發(fā)。

       君圣泰

       君圣泰的HTD1801是由該公司團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的一種口服多功能小分子藥物，它可以用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎和NAFLD/NASH。在動(dòng)物試驗(yàn)中，HTD1801可以改善肝 臟組織學(xué)特征，降低炎癥，降低肝 臟膽固醇和甘油三酯水平，并且能夠降低血清中的LDL膽固醇水平和提高胰島素敏感性。

       去年10月，君圣泰宣布HTD1801在美國(guó)獲準(zhǔn)開展非酒精性脂肪性肝炎臨床2期試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)是君圣泰在美國(guó)開展的第二個(gè)臨床2期試驗(yàn)。同年11月，F(xiàn)DA授予了該藥快速通道資格，這進(jìn)一步促進(jìn)該藥物的研發(fā)和審批進(jìn)程。

       根據(jù)HTD1801臨床2期試驗(yàn)的首席研究者、國(guó)際著名肝病專家Stephen Harrison教授所述，綜合考慮HTD1801的多靶點(diǎn)機(jī)制、包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型在內(nèi)的多個(gè)臨床前藥效研究數(shù)據(jù)、以及可預(yù)期的安全性，HTD1801有潛力成為NASH治療領(lǐng)域的一個(gè)重要選擇，尤其是針對(duì)合并糖尿病、高血脂等代謝綜合征的NASH患者。

       此前，F(xiàn)DA還授予了HTD1801治療原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的孤兒藥資格和快速通道資格。目前，該產(chǎn)品正在美國(guó)進(jìn)行針對(duì)PSC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床2期試驗(yàn)，以及在原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)上的臨床1期試驗(yàn)。

       微芯生物

       非酒精性脂肪肝是微芯生物積極布局的一個(gè)領(lǐng)域。其自主研發(fā)的抗2型糖尿病原創(chuàng)新藥西格列他鈉，在臨床前研究中顯示，對(duì)非酒精性脂肪肝模型具有顯著的降低肝組織脂肪變性、炎癥浸潤(rùn)和纖維化的藥效活性，未來(lái)將進(jìn)一步開展針對(duì)NASH的臨床試驗(yàn)研究。

       另外，微芯生物還完成了針對(duì)ASK1激酶的小分子抑制劑CS17919，以及NR受體選擇性激動(dòng)劑CS27186的篩選評(píng)價(jià)，其中化合物CS17919已經(jīng)申請(qǐng)了相關(guān)專利。CS17919和CS27186的臨床目標(biāo)主要是針對(duì)非酒精性脂肪肝和相關(guān)代謝性疾病，并期望與西格列他鈉聯(lián)合在代謝相關(guān)疾病領(lǐng)域進(jìn)一步拓展。

       派格生物

       派格生物是一家專注于創(chuàng)新藥物開發(fā)的生物醫(yī)藥公司，致力于開發(fā)治療2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖癥等代謝性及腫瘤1類創(chuàng)新藥物。其中，派格生物研制的PB-718是GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，具有明確的調(diào)節(jié)糖代謝以及脂肪代謝的作用機(jī)制。

       在臨床前試驗(yàn)中，PB-718已經(jīng)顯示出獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)，目標(biāo)適應(yīng)癥為非酒精性脂肪肝和肥胖癥。目前，該產(chǎn)品同時(shí)在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行IND申報(bào)。此前，PB-718獲得國(guó)家十二五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)支持。

       正大天晴

       正大天晴旗下有一款研發(fā)代碼為TQA3526的新藥，擬開發(fā)適應(yīng)癥為原發(fā)性膽汁性膽管炎和非酒精性脂肪性肝炎。目前，該藥正在開展一項(xiàng)在健康受試者中耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)的1a期臨床試驗(yàn)（登記號(hào)CTR20182250），根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記于信息公示平臺(tái)，這項(xiàng)研究在2018年11月得到首次公示，計(jì)劃入組70例受試者。

       廣生堂

       GST-HG151是治療NASH的全球創(chuàng)新藥物，臨床前研究展示了改善肝功能的作用和顯著的抗纖維化效果。對(duì)于該藥廣生堂擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并已就該項(xiàng)目申請(qǐng)了兩個(gè)PCT國(guó)際專利。

       今年4月，廣生堂收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于GST-HG151非酒精性脂肪肝病及肝纖維化可逆轉(zhuǎn)全球創(chuàng)新藥的《臨床試驗(yàn)通知書》。根據(jù)廣生堂公告，這是廣生堂歷時(shí)3年專業(yè)合作研發(fā)的里程碑成果，也是該公司向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型過程中繼GST-HG161新型肝癌靶向藥物獲批臨床后又一重磅成果。

       康哲藥業(yè)

       2018年8月，康哲藥業(yè)公布，集團(tuán)通過其全資附屬公司與Can-Fite公司簽訂了許可、合作與經(jīng)銷協(xié)議，將獲得后者現(xiàn)有產(chǎn)品CF101及CF102（namodenoson）在中國(guó)的獨(dú)家、永久、可轉(zhuǎn)讓、可分許可的研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化產(chǎn)品的權(quán)利。其中，CF102在該集團(tuán)獲許可的主要適應(yīng)癥為肝細(xì)胞癌、非酒精性脂肪性肝病、及非酒精性脂肪性肝炎。

       在今年ASCO年會(huì)上，Can-Fite介紹了namodenoson在2期肝癌臨床研究中的結(jié)果和發(fā)現(xiàn)。據(jù)了解，Namodenoson治療晚期肝癌患者的3期臨床草案正在準(zhǔn)備當(dāng)中，并且將在2期臨床會(huì)議中提交給FDA。該藥在中國(guó)的臨床開發(fā)進(jìn)程，目前尚無(wú)公開信息。

       參考資料：

       [1]International NASH Day,Retrieved Jun 12, 2019, fromhttp://www.globalliver.org/ind

       [2]關(guān)于公開征求《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》意見的通知,Retrieved Mar 14, 2019, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314823

       [3]各公司官網(wǎng)

       原標(biāo)題：盤點(diǎn) | 國(guó)際NASH日，這些國(guó)內(nèi)正在開發(fā)的NASH新藥你知道嗎？