百濟(jì)神州今天在第24屆歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會上首次公布了其在研BTK抑制劑澤布替尼用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的一項(xiàng)隨機(jī)、開放性的全球3期ASPEN臨床研究的數(shù)據(jù)。海報(bào)展示包括了非隨機(jī)、探索性的攜帶MYD88野生基因型的WM患者亞組臨床數(shù)據(jù)。此外，公司還在EHA年會上以海報(bào)的形式公布了正在開展的澤布替尼用于治療WM患者的一項(xiàng)1/2期臨床研究的更新結(jié)果，以及在六項(xiàng)正在開展的澤布替尼作為單藥治療B細(xì)胞惡性腫瘤臨床研究中進(jìn)行的安全性數(shù)據(jù)匯總分析。
澤布替尼用于治療攜帶MYD88野生基因型WM患者的主要緩解
ASPEN是一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、多中心的澤布替尼對比伊布替尼用于治療WM患者的3期臨床試驗(yàn)（clinicaltrials.gov登記號：NCT03053440），26位在入組檢測時(shí)集中確認(rèn)攜帶MYD88野生基因型的WM患者入組此項(xiàng)試驗(yàn)。這些患者入組非隨機(jī)的亞組，并接受劑量為每次160mg、每日兩次口服給藥（BID）的澤布替尼給藥?；谛薷暮蟮腎WWM-6標(biāo)準(zhǔn)對緩解進(jìn)行評估，試驗(yàn)終點(diǎn)為完全緩解（CR）和非常好的部分緩解（VRPR）的合并率、總緩解率（ORR）、主要緩解率（MRR）以及安全性。
這項(xiàng)探索性分析包括五位初治（TN）WM患者以及21位復(fù)發(fā)/難治性（R/R）WM患者。
截至2019年2月28日，中位隨訪時(shí)間為12.2個(gè)月（2.3-21.7），17位患者仍在接受治療。結(jié)果包括：
· ORR為80.8%；MRR（部分緩解或更好）為53.8%；VGPR為23.1%；一位患者達(dá)到了IgM標(biāo)準(zhǔn)評估的完全緩解，IgM水平正常并且免疫固定呈陰性；
· 達(dá)到首次主要緩解（部分緩解或更好）的中位時(shí)間為2.9個(gè)月；
· 中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚未達(dá)到；
· 澤布替尼總體耐受性與先前報(bào)道數(shù)據(jù)的一致。由于不良事件（AE）導(dǎo)致的試驗(yàn)治療中斷在7.7%的患者（n=2）中出現(xiàn)，主要原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展。
· 最常報(bào)道的AE（在多于15%患者中出現(xiàn)）為腹瀉（19%）、高血壓（19%）、挫傷（15%）、便秘（15%）、肌肉痙攣（15%）、肺炎（15%）以及上呼吸道感染（15%）；
· 沒有致死AE或心房顫動(dòng)/撲動(dòng)事件被報(bào)道；
· 在通常與BTK抑制劑相關(guān)的AE中，九位患者觀察到出血（34.6%）、五位患者觀察到高血壓（19.2%）、四位患者觀察到有三或四級的血細(xì)胞減少（15.4%）、三位患者觀察到三或四級的感染（11.5%）、三位患者出現(xiàn)繼發(fā)性惡性腫瘤（11.5%）。兩位患者出現(xiàn)重大出血（7.7%）。
全球1/2期臨床試驗(yàn)更新數(shù)據(jù)概述
摘要編號：PF481
這項(xiàng)開放性的澤布替尼作為單藥治療B細(xì)胞惡性腫瘤患者的全球1/2期臨床試驗(yàn)（clinicaltrials.gov登記號：NCT02343120）包括了一個(gè)WM患者亞組。此項(xiàng)試驗(yàn)正在澳大利亞、新西蘭、美國、意大利、英國和韓國開展。截至2018年9月16日，77位之前沒有接受過BTK治療的WM患者（24 TN; 53 R/R）入組了此項(xiàng)試驗(yàn)；中位隨訪時(shí)間位23.9個(gè)月（4.4-45.7）。根據(jù)修改后的IWWM-6標(biāo)準(zhǔn)，73位WM患者（24 TN;49 R/R）符合療效評估條件。截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，61位患者仍在接受研究治療。更新結(jié)果包括：
· 基于獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的ORR為92%（67/73），包括82%的MRR（60/73）以及CR/VGPR率為42%（31/73）；
· 12個(gè)月PFS估計(jì)值為90%；24個(gè)月PFS估計(jì)值為81%；
· 澤布替尼總體耐受性與先前報(bào)道的用于治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)一致。多數(shù)AE為一級或二級，其中最常報(bào)道的AE為上呼吸道感染（46%）、挫傷（30%）、咳嗽（20%）、頭痛（18%）以及腹瀉（17%）；
· 三至四級AE在51.9%的患者中出現(xiàn)，其中出現(xiàn)在多于三位患者中的任何歸因的三至四級AE包括中性白細(xì)胞增多（10%）、貧血（7.8%）、基底細(xì)胞癌（5%）以及高血壓（5%）；
· 在中位隨訪為24個(gè)月的情況下，AE導(dǎo)致的試驗(yàn)治療中斷出現(xiàn)在10.4%的患者中，包括五例死亡事件。
澤布替尼作為單藥治療B細(xì)胞惡性腫瘤的安全性數(shù)據(jù)匯總分析
摘要編號：PS1159
六項(xiàng)正在開展的澤布替尼作為單藥的1期和2期臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)被包括在這項(xiàng)匯總分析中，共計(jì)有682位非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者、WM患者以及慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。大部分患者有R/R疾??；幾乎所有患者都接受了劑量為每次320mg、每日一次，或每次160mg、每日兩次口服給藥（BID）的澤布替尼治療；接受澤布替尼治療的中位時(shí)間為13.4個(gè)月（0.1-49.7）。
此項(xiàng)分析包括對AE出現(xiàn)頻率和嚴(yán)重性、與BTK抑制劑相關(guān)的AE（AESIs）、導(dǎo)致死亡的AE、劑量遞減或治療中斷的評估。
97%的患者報(bào)道了至少一起AE，其中大部分為一級或二級。無論嚴(yán)重性，最常見的AE為上呼吸道感染（32.4%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（25.2%）、腹瀉（19.4%）、咳嗽（19.1%）、挫傷（18.6%）以及皮疹（18%）。最常見的三級及以上的AE包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（14.4%）、貧血（7.6%）、中性白細(xì)胞增多（6.6%）、肺炎（4.5%）、血小板計(jì)數(shù)減少（4.3%）以及肺部感染（4.1%）。嚴(yán)重不良事件（SAE）在36%的患者中被報(bào)道，主要為包括肺炎和肺部感染在內(nèi)的感染性并發(fā)癥。
通常與BTK抑制劑相關(guān)的不良事件并不常見，包括心房顫動(dòng)/撲動(dòng)（1.9%）、大出血（2.5%）和三級以上的高血壓（3.4%）。由于AE導(dǎo)致的治療中斷也不常見，總共有9.1%的患者，其中3.5%與治療相關(guān)。
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