曾經(jīng)被過高的需求和緊俏的臨床機構(gòu)資源推到價格高點的生物等效性試驗（BE）的價格，開始出現(xiàn)松動。

       2019年6月初，一家CRO公司在網(wǎng)上掛出了“臨床試驗外包價格4折”的招商廣告，根據(jù)報價明細(xì)，兩周期內(nèi)10例預(yù)試驗費用原價格是112.5萬元，活動價是34.5萬元，價格是原來的接近3折。

       “3折有些夸張了，但確實是有所降低。目前，通常兩周期的項目，包含所有費用，每例受試者約3萬。的時候是4~6萬。”國內(nèi)一家仿制藥上市公司負(fù)責(zé)研發(fā)的高管透露。

       “據(jù)我了解，降價是一個普遍情況。”北京的一家臨床試驗機構(gòu)的主任向本刊記者確認(rèn)道。

       “直接到我這里做吧，我的價格一直是這個水平。”談到這個接近3折的報價，天津的一家CRO公司創(chuàng)始人笑稱。他很早就已經(jīng)開始以該價格打包給一些項目多的企業(yè)，但他也表示自家的價格在長江以北基本算是。

       有企業(yè)直接在這個過程中受到重挫。南京應(yīng)諾董事長鄭維義向本刊記者講了一個這樣的故事：2016年初由于國家明確了289品種一致性評價時間線，仿制藥企業(yè)的需求劇增，一個做BE的CRO企業(yè)看好這個過程中的紅利，在資本的助力下由原來三臺設(shè)備的規(guī)模擴張到十三臺，但項目數(shù)量并沒有與規(guī)模成正比，而每個項目的單價也在下降。資金無法回收，這個企業(yè)目前正在經(jīng)歷艱難期。

       這個故事可以成為產(chǎn)業(yè)變遷很多企業(yè)的一個縮影。政策的開閘瞬間帶來一個金礦，資本助力，玩家涌入，從供小于求到供大于求只需要兩年，隨后，降價競爭者開始出現(xiàn)，市場逐漸回歸理性，但有人踩上風(fēng)口，有人黯然而退。

       但BE價格近幾年的浮動又非這樣一個簡單的邏輯。政策風(fēng)向以及諸多尚未理順的機制都決定了這不是單純的市場行為。這個過程中發(fā)生了什么？

       01

       機構(gòu)多了

       “機構(gòu)多了，項目少了”是BE費用下降最直觀的原因。

       提到BE費用下降不得不提的是曾經(jīng)它的費用漲到多高。2016年2月《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》明確“289品種”應(yīng)在2018年底前完成一致性評價，藥企紛紛上馬布局。

       但彼時剛剛經(jīng)過“臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查”之后的中國藥物臨床正在經(jīng)歷一段修整與恢復(fù)期，有資質(zhì)且能開展BE試驗的機構(gòu)本就不足百家，企業(yè)信得過的機構(gòu)也僅有數(shù)十家左右。

       項目扎堆，臨床機構(gòu)嚴(yán)重不足，導(dǎo)致BE費用水漲船高，從之前的20~30萬元平地而起上漲到平均500萬元。在同寫意的2016年底的一次活動中，廣東一位上市公司副總談到他簽的BE合同高的有八九百萬。“那時候高得有點離譜了，比美國BE費用都高，這是某一個發(fā)展階段不合理的現(xiàn)象。”上述藥企研發(fā)高管對本刊記者說道。

       越來越多的聲音呼吁放開BE機構(gòu)認(rèn)證，改為備案制。變化自2017年2月開始出現(xiàn)苗頭。國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》（國辦發(fā)〔2017〕13號），以國務(wù)院文件的名義首次明確提出對BE試驗實行備案制管理，允許具備條件的醫(yī)療機構(gòu)、高等院校、科研機構(gòu)和其他社會辦檢驗檢測機構(gòu)等依法開展一致性評價生物等效性試驗，實施辦法另行制定。這相當(dāng)于給BE機構(gòu)備案制放開一道口子。

       2017年8月，原CFDA公告稱一致性評價中的BE試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機構(gòu)進(jìn)行。BE發(fā)起方可以聘請具備評估能力的第三方按GCP要求對開展BE的機構(gòu)進(jìn)行評估。

       隨后再隨著臨床試驗機構(gòu)備案制的正式文件出臺，新的BE機構(gòu)陸續(xù)登臺亮相。“一家醫(yī)院從下決心建設(shè)I期臨床，到對外宣稱可以承接項目，最快的我見過只花了四個月。” 馭時臨床試驗信息平臺創(chuàng)始人張聲鵬說。而一個一致性評價項目從立項到真正上臨床，可能需要花費一年半到兩年的時間。“臨床機構(gòu)入市的速度快于仿制藥進(jìn)入臨床的速度，那增加的項目就會快速被機構(gòu)稀釋。”

       大藥企雖然不愿意把項目放在新進(jìn)入的機構(gòu)，但一方面企業(yè)迫于壓力選擇范圍并不大，一方面機構(gòu)可以先承接預(yù)試驗，逐步積累經(jīng)驗并取得藥企的信任。同時也有部分有經(jīng)驗的藥企和CRO擁有主導(dǎo)權(quán)。“這個技術(shù)門檻并不高，稍微復(fù)雜一些的方案都是企業(yè)自己設(shè)計，BE機構(gòu)基本就是采采血。”上述藥企研發(fā)高管認(rèn)為。

       但事實上，承接BE試驗的臨床機構(gòu)仍然顯示出了頭部效應(yīng)。對于國內(nèi)I期/BE臨床機構(gòu)的數(shù)量，官方并沒有統(tǒng)計數(shù)字和查詢路徑。馭時臨床試驗信息平臺根據(jù)與臨床機構(gòu)聯(lián)系、查詢公開報道等方式統(tǒng)計，截至2018年12月有289家。

       由于慣性，張聲鵬了解新的BE機構(gòu)還在繼續(xù)入市，數(shù)量將會繼續(xù)增加。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截至2018年7月13日藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共公示了1347個BE試驗，其中承接項目數(shù)量TOP10臨床機構(gòu)共承接了508項，占到了37.7%，其中承接項目最多者上海市公共衛(wèi)生臨床中心為123個。這也就意味著，其余的大約200家BE機構(gòu)要瓜分剩余的839個項目。

       投入資金買設(shè)備、建一期病房，項目卻進(jìn)不來怎么辦？降價。上海市公共衛(wèi)生臨床中心新藥臨床研究中心主任顧俊告訴本刊記者：“很多新的醫(yī)院沒有做過臨床試驗，那它在費用上就做了很大的讓步。”

       張聲鵬的直觀感受則是“從2018年初，價格就一直在往下走”，而2018年初也正是原CFDA正式允許在非GCP認(rèn)證機構(gòu)做BE之后的四個月，是第一批新進(jìn)BE機構(gòu)開始承接項目之時。

       多數(shù)受訪人士都認(rèn)為，市場行為正在倒逼BE費用回歸理性，但短期內(nèi)不排除有一些BE機構(gòu)為了承接項目或者完成醫(yī)院考核以低于成本價的方式來競爭，使BE價格出現(xiàn)“超跌”現(xiàn)象。

       BE可以是此前不具備相關(guān)能力的醫(yī)院探索臨床試驗管理變革的開始。此前方恩醫(yī)藥董事長張丹在接受本刊采訪時就提到：“醫(yī)院可以先拿BE試驗做個開始，驗證一下，再逐步擴展到其他臨床試驗。”在藥品加成取消、藥劑科成為醫(yī)院成本部門的當(dāng)下，向臨床研究中心轉(zhuǎn)型、提升學(xué)術(shù)影響力成為醫(yī)院越來越強的動力。

       “那這又不完全是一種市場的行為。”張聲鵬說；“低于成本價的項目由誰買單？在一定程度上可以說是公立醫(yī)院由國家財政資金兜底，陪著大家在玩。”

       02

       “很多老機構(gòu)打電話讓我推薦項目”

       2018年12月6號，一個對一致性評價造成更大影響的政策正式顯示出威力——“4+7”帶量采購談判結(jié)果出爐，25個產(chǎn)品中標(biāo)，平均降幅52%，降幅96%。很多企業(yè)開視重新評估自家的一致性評價品種，砍掉或叫停部分項目。

       根據(jù)國泰君安的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，新的一致性評價項目還在持續(xù)入市，但CDE每月受理一致性評價申請數(shù)已經(jīng)有明顯的回落：2019年1月創(chuàng)下數(shù)量新高，達(dá)209個，4月上半旬只有24個。開展BE的節(jié)奏也在放緩，2017年9月以來單月開展BE數(shù)量從35項一直在往上升，達(dá)單月78項，但2019年1月~3月單月開展BE數(shù)量僅為29個、13個、14個，基本低于去年一年的水平。

       機構(gòu)增多，項目數(shù)量增長卻逐漸放緩，導(dǎo)致顧俊從市場上能明顯感受到BE項目的減少：“今年項目數(shù)量肯定比去年略有下降。很多老的機構(gòu)也給我打電話，讓我推薦一些新的項目給他們。”而據(jù)顧俊與業(yè)內(nèi)人士交流，一些大的分析檢測公司認(rèn)為今年的業(yè)務(wù)影響不會太大，但明年說不準(zhǔn)。

       顧俊說：“我了解下來，一些大的醫(yī)藥集團整體立項的數(shù)量方面肯定是下降的，BE已經(jīng)不作為他們的重點，肯定都要朝創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。”

       “可能還是4+7對大家這種心理預(yù)期的影響比較大。”張聲鵬說，4+7結(jié)果出來后的這半年是價格變動的一段時間。

       數(shù)量上的下降讓包括上海市公共衛(wèi)生臨床中心這樣的老牌臨床機構(gòu)都在降價應(yīng)對。顧俊表示該機構(gòu)有一個小幅度的降價，上述提到的一些機構(gòu)也向顧俊表示愿意降一些價格來接項目。雖然289品種目前尚有超過一半未通過審評，但影響沖擊波正在顯現(xiàn)。“現(xiàn)在BE機構(gòu)已經(jīng)供遠(yuǎn)大于求了。”顧俊說。

       BE價格還會繼續(xù)降嗎？上述藥企研發(fā)高管判斷至少整不會再漲了。一個可以參考的價格是在BE試驗產(chǎn)業(yè)化運作的印度，診所、體檢中心甚至藥企都有自己的BE病床，機構(gòu)按規(guī)定負(fù)責(zé)給藥和采血就可以，復(fù)雜的生物樣品分析由專業(yè)機構(gòu)去做。據(jù)稱每例受試者的價格為2000美元（1.38萬元），結(jié)合中國人工成本，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為每例2~2.5萬是合理的市場價格。

       顧俊則認(rèn)為，一方面目前BE設(shè)備耗材和醫(yī)務(wù)人員成本還是比較高的，另一方面，目前由于BE核查的整個方法體系還沒有完善，核查側(cè)重點還沒有完全與國際同步，過于注重細(xì)節(jié)，也會增加很多成本。“價格浮動是短期內(nèi)的一個現(xiàn)象。長期而言，也沒有機構(gòu)愿意低于成本價來做這個事情。”

       03

       BE資源放開之后

       2017年2月，原CFDA公開表態(tài)將逐步放開臨床機構(gòu)準(zhǔn)入的時候，《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人曾采訪相關(guān)人士，得到的答復(fù)是“我們非常愿意做BE，但不一定能做好”；“到?jīng)]有經(jīng)驗的機構(gòu)和醫(yī)生那里做，我們心里肯定是一百個不愿意。”前者語出尚未通過GCP認(rèn)證但已經(jīng)可以承接BE的臨床機構(gòu)，后者出自山東一家大型上市藥企臨床研究中心。

       兩年后，情況仍然沒有到一個理想的狀態(tài)。張聲鵬表示，“后722時代”監(jiān)管部門本應(yīng)持續(xù)性的向行業(yè)提供一些有價值的監(jiān)管信息和相關(guān)數(shù)據(jù)，但目前來看顯然是不夠的。“這兩年如雨后春筍出現(xiàn)的臨床試驗機構(gòu)及各種角色的市場參與主體，他們運行得到底如何？完成的情況怎么樣？整個市場還是一種比較無序的狀態(tài)。大家還是跟著感覺走。”

       張聲鵬認(rèn)為，核查當(dāng)中發(fā)現(xiàn)有問題或者BE沒有獲批的那些消息，行業(yè)很難從官方獲得直接信息，沒有所謂的“警告信”。

       采訪中藥企人士則認(rèn)為，藥企與現(xiàn)實核查人員之間關(guān)于科學(xué)性和規(guī)范性各自判斷的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。2018年12月10日，廣東省藥監(jiān)局發(fā)布藥品批件公告，國藥集團廣東環(huán)球制藥的對乙酰氨基酚片一致性評價補充申請審批結(jié)果為不批準(zhǔn)，但原因不明。

       放開后的BE機構(gòu)對于醫(yī)院來說究竟處于什么樣的地位？是盈利機構(gòu)還是學(xué)術(shù)研究機構(gòu)？這些BE機構(gòu)被張聲鵬形容為“各懷心思就加入進(jìn)來了”，他認(rèn)為基于供求關(guān)系劇變而引起的BE價格大起大落并不可怕，只要藥政管理部門制定好規(guī)則引導(dǎo)市場有序竟?fàn)?，讓無形的市場之手發(fā)揮作用，不管是價格暴漲還是超跌，終將回復(fù)到常態(tài)。

       上述天津的CRO公司創(chuàng)始人向本刊記者透露，近兩年一些大型CRO公司在廣東、海南、四川等多個省份與醫(yī)院合作建一期病床，但公立醫(yī)院的訴求非常多，與CRO的盈利訴求總是出現(xiàn)各種各樣的錯位。據(jù)他觀察，這些合作的項目并沒有在后期收回成本。臨床機構(gòu)目前仍然在BE鏈條上占據(jù)主導(dǎo)權(quán)，機構(gòu)的漲價、降價動作會隨時使CRO陷入被動。在價格和利益分配方面，CRO的話語權(quán)并不強。

       鄭維義告訴本刊記者，他在2016年初也曾萌生過做CRO企業(yè)的想法，后來操作時發(fā)現(xiàn)無論是人才薪資還是設(shè)備，費用已經(jīng)瞬間漲了50%。他果斷放棄了這個想法。現(xiàn)在的降價情況如他所料：“凡是一哄而上的，做得晚的一定倒霉。”

       中國CRO行業(yè)也面臨著“小、散、亂”的局面，根據(jù)醫(yī)藥魔方2018年的《中國醫(yī)藥CRO產(chǎn)業(yè)圖譜》報告，CRO企業(yè)投融資案例在2015~2017年達(dá)到高潮，每年投融資案例超過100個，約60%的企業(yè)僅有過一次融資紀(jì)錄。營收規(guī)模超10億元的頭部企業(yè)僅占0.38%，65%的企業(yè)營收規(guī)模在500萬元以下。

       天津這家CRO公司并沒有將BE當(dāng)做主要業(yè)務(wù)，而是在MAH業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)上把BE當(dāng)做一個積累經(jīng)驗、打通上下游的渠道。但隨著BE費用降低和CRO向規(guī)模化、一體化服務(wù)發(fā)展，近幾年以BE為主要利潤來源涌現(xiàn)的CRO企業(yè)則即將面臨被洗牌的命運。