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《自然生物技術》發(fā)表一篇文章統(tǒng)計生物大分子與傳統(tǒng)小分子藥物在臨床前開發(fā)階段的時間差異。作者比較2007-2016年FDA批準的生物大分子（占23%）和小分子（占77%）從申請全球專利到進入臨床所需時間，根據USPTO的數據這兩類藥物無區(qū)分、分別為3.3和3.7年。根據《Merck Index》的數據生物大分子比小分子臨床前開發(fā)時間甚至更短（2.2對4.0年）。兩個數據庫顯示從申請全球專利到上市時間兩類藥物無差別，都是12年左右。作者說大分子藥物并不比小分子更耗時、而且臨床成功率還更高，所以不宜過度保護。
藥源解析
大小分子臨床前評價程序幾乎同樣，所以發(fā)表專利后（通常意味著已經有了一個高質量候選藥物）到IND二者時間接近不能算是意外。這個研究的核心目的是質疑大分子是否需要在政策上給與特殊保護而影響生物類似藥的上市，但根據獨占期差別決定藥監(jiān)政策意義有限。大分子藥物在美國至少有12年的獨占期，而小分子的獨占期為5年（即使藥物沒有專利）。雖然FDA只能在5年獨占期后才能開始評審仿制藥令小分子獨占期實際上可達到7年左右，但與生物大分子的12年比還是差了近一半。實際情況是每個藥物所需開發(fā)時間不同、新藥臨床試驗和FDA審批消耗的時間也會按一定比例補償到獨占期。另外藥物除了物質專利還有其它專利保護、尤其生物大分子，所以多數藥物上市后受獨占保護的時間都比12年或7年更長。
生物類似藥進入歐洲市場較早，但在美國進展比較緩慢。FDA目前只批準了20個、真正上市進入市場的只有6個。目前阻止生物類似藥在美國參與競爭的因素與獨占期幾乎沒有關系、甚至與專利期長短都關系不大，幾個因素限制了生物類似藥。生物藥專利網復雜、除了物質專利外還有大量生產、純化等專利保護，這是一個主要風險。連默沙東都曾誤闖白虎堂侵權，不得不在項目進行一半時終止該項目。遇到安進這樣律師團更是麻煩，別說用他的序列、賽諾菲自己的PCSK9抗體都差點被安進律師趕出市場。生物類似藥臨床開發(fā)的復雜性和高成本是另一個重要障礙，這導致生物類似藥與原研價格差遠小于小分子。歐洲市場的經驗表明多數生物類似藥價格在原研藥的70%左右，雖然最近出現一些例外。FDA對生物類似藥與原研藥物等同性要求一直沒有確定也影響前者的市場吸收。雖然FDA早在2015年就批準了第一個生物類似藥Zarxio，但關于可交換性的明確要求今年3月才最后出臺。目前申請可交換的生物類似藥也很少，所以只能競爭新增患者市場。
行政獨占期是專利法的一個補充，并不是藥品獨占市場的決定因素。藥品價格持續(xù)走高是個社會問題，但藥品在專利/獨占期內受到保護是有顯而易見的原因的。甚至有人提出要想降低新藥價格應該延長專利/獨占期，因為更多患者可以參與分擔新藥開發(fā)成本。另外現在新藥技術的高速發(fā)展也令專利/獨占期的意義越來越模糊，很多產品在獨占期內已經在競爭壓力下銷售下降甚至撤市、包括重磅藥物如Incivek和Sovaldi。生物大分子與小分子不僅大小不同，而且利用不同生物過程、治療不同疾病。大分子靶向細胞表面和細胞外靶點、只能注射，通常用于較嚴重的專科病。而小分子可以靶向細胞內和膜受體，大多數是口服、更適合常見病尤其是中樞疾病。政策變更顯然會影響投資者對開發(fā)者兩類不同藥物回報的計算而間接影響疾病優(yōu)先度，可誰有權力決定晚期腫瘤和阿爾茨海默藥物哪個更需要政府支持？有時變革是必須的，但需要認真考慮可行性和社會倫理后果。
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